陈根：新技术攻克最难成药癌基因，从难实现到新希望

文/陈根

RAS（KRAS、NRAS和HRAS），是肿瘤中最常见的突变基因家族，RAS 基因也是第一个被鉴定出来的人类癌基因，可分为 KRAS、NRAS 和 HRAS 三种，于1982年被RobertWeinberg发现。

作为人类肿瘤中最常见的癌基因，RAS 基因突变后编码的RAS蛋白阻止GTP向GDP转化，导致细胞中 RAF 激酶的构成性激活。RAS被激活后，可以激活多条下游信号通路，其中包括MAPK信号通路，PI3K信号通路，和Ral-GEFs信号通路。这些信号通路在促进细胞生存、增殖和细胞因子释放方面具有重要作用。

最常见的 RAS 基因突变的肿瘤有：胰腺癌(97.7%)、结肠直肠癌(52.2%)、骨髓瘤（42.6%）、肺腺癌(30.9%)等。然而，如此重要且广泛存在的 RAS 基因突变，历经三十多年的研究，依然尚未发现有效的针对 RAS 靶点的药物，由于RAS抑制剂难以开发，因为，RAS也被打上了不可成药的标签。

就在最近，利兹大学的一个研究团队却发现了这种突变蛋白的弱点，从而为研制新的强有力的药物带来了希望。其中，利兹大学的研究人员充分运用分子和细胞生物学学院自己的专利仿射生物技术平台，发挥了它的优势，对蛋白质上的可用药“口袋”进行精准定位，以便进行有效地治疗。

研究人员认为，这一事实使他们能够证明，当涉及到治疗具有挑战性的病理时，仿射技术可以产生如此巨大的影响，带来巨大的效益。我们已经发现了与RAS结合的小分子，所以在接下来的几年，探究这些小分子从而研制出疗效好的药物将是一个令人兴奋的过程。

值得一提的是，目前很多针对 RAS 靶点药物不同方向的前沿疗法正在处于临床前和临床试验早期阶段。例如，安进（Amgen）在2019ASCO年会上公布了其KRAS抑制剂AMG510一期临床试验的顶层数据。并且，安进又在WCLC2019上公布了AMG510的最新研发进展。数据表明，AMG510在靶向携带 KRAS G12C突变的NSCLC患者中产生了良好的疗效、安全性和耐受性。

可以预见，新的对付RAS的方法的研究工作的不断突破，不但能加速新药研发，还能帮助药物开发者筛选临床试验中匹配的受试人群，为患者提供特定治疗药物的安全性和有效性，帮助筛选可能收益的患者，提高治疗效果，降低医疗成本。