(R)-Lacosamide｜抗癫痫药合成回顾
引言
癫痫症影响各个年龄段的人，是由于大脑的一种慢性神经紊乱造成的。根据世界卫生组织的一份报告，癫痫是全球最常见的神经系统疾病之一。(R)-Lacosamide (Vimpat)于2008年由UCB制药公司引入，用于治疗癫痫患者的部分发作性癫痫。
今天，我们根据Org. Process Res. Dev.的一篇综述，学习学习该化合物的合成
关于该化合物的合成方法很多，本文主要分享以下几种合成方法：
首先，介绍从D-serine（D-丝氨酸）为底物的合成方法：
该方法，首先根据丝氨酸上三个官能团反应活性的区别，使用乙酸酐对氨基进行乙酰基保护；随后在NMM、IBCF活化羧基后，与苄胺进行缩合，得到相应对酰胺，但是两步总收率仅37%。最后，在氧化银存在下，与碘甲烷进行亲核取代，合成相应对甲基醚，该步骤收率达到了80%，还是比较令人满意，并且是在室温条件下进行，反应条件温和；不过，缺点在于反应时间较长，需要4天。
总体而言，该路线简短、有效，虽然总收率较低，但是还是非常值得肯定。
D-丝氨酸甲酯为底物，合成最终目标化合物需要经过5个步骤，该路线中酯基水解步骤收率仅为38%，为整个合成路线收率限制步骤，并且，除此之外还有三个步骤收率为中等。
因此，相比D-丝氨酸为起始物的路线而言，该路线能耗高、成本高，仅具有科研意义
使用 aziridine-(2R)-carboxylate10为起始物：
第一步与甲醇发生亲核开环，收率93%；接着，在醋酸钯催化下，经乙酸酐处理，得到乙酰胺12，收率95%；最后，在三甲基铝存在下，和苄胺进行胺解，即可完成(R)-Lacosamide的制备，该步骤收率81%。
整个合成路线，每步收率都很高，并且反应简便，算是一个不错的路线。问题就是，起始物成本较高
使用 Boc-D-Serine13为起始物：
底物与硫酸二甲酯定量地进行甲基醚化，随后依次与苄胺缩合制备酰胺、磷酸水解脱去Boc、乙酸酐对胺进行乙酰胺化，完成目标化合物的合成
总收率为69%，化学纯度100%，手性纯度达到99.91%。从这些结果来看，整个合成路线都是非常不错的。并且，Boc-D-Serine的价格便宜，这保证了成本相对较低。
该路线中不好的一点在于，使用了剧毒物硫酸二甲酯。
使用 L-serine 2为起始物：
首先，根据文献报道方法，经过4步反应，以81%总收率将底物2转化为中间体7。接着，经钠氢处理后，与碘甲烷加成得到相应的甲基醚8。然后，经对甲基苯磺酸处理开环，再氧化，制备得到羧酸20。羧酸20经活化后，与苄胺生成相应的酰胺21。最后，三氟乙酸脱去胺上Boc后，使用乙酸酐进行乙酰化。完成目标化合物1的制备。
该路线，相比之前路线而言，合成步骤较长，需要10步之多
好处在于，每一步收率都达到优秀，并且使用试剂都比较常规，因此，具有其优势所在。
使用 ethyl L-lactate (S)-22为起始物：
该合成路线需要经过12步反应，从生产角度来说，这样的路线是没有任何优势的；从科研视角来看，设计并实现了一些巧妙的转化，这样的研究非常具有指导意义
不对称方法，可以使用更为常规的反应物料，有时候会极大地降低成本。不过，这也要看不对称方法的成本与有效性。
上述方法采用的是手性拆分，这样会造成部分（甚至50%以上）丢弃，因此，也不宜作为生产应用。
该例子通过动态动力学拆分方法，高效地将消旋化合物转变为所需构型的单一化合物，非常的高效！随后的反应转化，收率都很好。并且，前面通过引入Pht基团，使得检测、处理更加方便。最后经过肼解、乙酰化，即可获得目标化合物。
总体而言，这是一个很好的方法
这是一个不对称双氢化为关键步骤的合成路线，丙烯酸是非常大量的化工产品，因此选择其为起始物，便宜易得。
通过Ugi四组分反应一步法，也可制备所需化合物，但是需要探索更实用的反应条件，以高选择性高收率地制备51(SR)。
手性拆分，这个方法在制备不对称化合物方面，应用还是广泛存在。这些方法的弊端在于，需要经过大量的筛选才可以找到合适的拆分试剂、拆分条件（包括溶剂、温度等）
使用消旋的化合物，制备得到对应目标化合物的消旋体后。在通过合适的手性拆分试剂，进行手性拆分，可以获得所需构型的化合物。
这也是一非常不错的手性拆分方法
评述
(R)-Lacosamide是一个结构简单的抗癫痫药
但是，关于该药物的合成方法、合成路线就有不下10条
通过对这些化合物合成路线的学习与思考，相信可以不断提高我们的合成思维能力