重氮甲烷(CH2N2)在有机合成中，是一个非常有用的试剂，作为C1合成子，其可以进行重氮化反应、甲基化、重氮酮化、作为卡宾前体、发生关环反应等等。
涉及重氮甲烷的反应表现出良好的原子经济性，因为它的分子量低和形成氮气作为唯一的副产物。效用和边际应用之间的差距，特别是在工业上，主要是由于重氮甲烷的相关危害。如何保证使用过程的安全，是一个具有挑战和意义非凡的问题。
经典的重氮甲烷制备方法：以对甲基苯磺酰氯为起始物料，与甲胺在氢氧化钠溶液中反应，生成N-甲基对甲基苯磺酰胺，接着用亚硝酸钠处理，高收率地制备N-甲基-N-亚硝基-对甲基苯磺酰胺(Diazald)，该化合物作为重氮甲烷前体，以黄色固体形式储存。需要时，则溶解在乙醚中，与氢氧化钾反应，生成重氮甲烷乙醚溶液，通常产率中等。注意：重氮甲烷是剧毒、易爆化合物。制备与使用过程需要在通风良好的通风厨中进行。处理重氮甲烷时应特别小心。它可以在其纯净和未稀释的形式下爆炸。此外，吸入或与皮肤或眼睛接触具有高毒性；因此，应避免任何形式的接触。多余的CH2N2应通过加入醋酸来消除。所有的反应应在一个有效的通风柜内进行，并关闭扇窗，与CH2N2工作的实验室人员必须熟悉潜在的危险和预防措施。此外，还有通过氯仿、N-甲基-N-亚硝基脲(NMU)和MNNG等多种化合物作为重氮甲烷前体的制备方法。
虽然制备方法很多，最为常用的重氮甲烷前体主要是三个：NMU，MNNG和Diazald。这是因为这三个化合物易于制备，并且储存条件稳定。相对而言，MNNG的稳定性最好，NMU稳定性较差，同时这两个化合物的毒性也较大；Diazald则在一般储存条件下都能够保持良好的稳定性，毒性低于前两者。由于重氮甲烷剧毒、易爆，操作不方便，存在较大的安全隐患，大量使用时危险性高。因此，人们采取很多措施以降低其危害。
N-甲基-N-亚硝基脲（NMU）
Maggini等人在2012年报道了流动反应中原位制备重氮甲烷的有效方法。N-甲基-N-亚硝基脲(NMU)在流动(53 mL/min)条件下，使用氢氧化钾分解，每天可以生成19 mol重氮甲烷。
H. Lehmann在2017年，开发了一个以N-甲基脲为原料，连续制备重氮甲烷前体MNU以及原位生成重氮甲烷，同时用于多种化合物的甲基化的流动化学操作程序。该系统可以95-117 mmol/h制备重氮甲烷，展现出良好的安全性和可克级规模制备。
N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺(Diazald)由于Diazald在一般储存条件下都能够保持良好的稳定性，毒性较低，因此研究其制备重氮甲烷的报道很多。2009年，Stark等人开发了微反应器连续制备重氮甲烷前体N-甲基-N-亚硝基对甲基苯磺酰胺(Diazald)化合物。结果，对甲苯磺酰氯与甲胺的反应以75 kg L-1 h-1的速率>90%收率进行制备；随后与亚硝酸钠发生定量转化，收率>90%，最大收率下反应速度可达9 kg L-1 h-1。
Stark等人在2014年报道了使用微反应器，流动制备重氮甲烷同时与苯甲酸反应制备苯甲酸酯，验证了该操作系统的可靠稳定安全性，应该该系统，可以避免有毒易爆重氮甲烷溶液的储存问题。
Kappe等人将制备的重氮甲烷直接与混合酸酐在反应釜中进行反应，可以高效连续地制备相应的氨基重氮酮化合。
此外，他们还开发了连续流动化学法制备N-Cbz-氯代酮化合物：
Kappe等人还将类似的流动化学法应用于Teflon AF-2400管道至管道的反应，可以高效地进行甲基化，以及环丙环化和[2+3]环加成：
利用Teflon AF-2400管道，Kappe等人也研究了实验室规模膜反应器制备无水重氮甲烷溶液，可以每小时制备1.8 g重氮甲烷。这样的量，足够供应一般的实验试验所需。
Carlson等人则是使用惰性气体(N2或Ar)将反应制备的重氮甲烷推进另外一个反应试管中，与烯烃发生环丙烷化反应，反应结果中等至优秀。
Maurya等人则是通过PDMS膜分离制备的重氮甲烷，随后与羧酸直接发生酯化反应，不过在最优化条件下，羧酸的转化率才79%。
替代方案：TMZ
流动化学方法虽然美好，但是也不是每个实验室都有这样的条件。况且，还不是要用到各种管控化学品、试剂，并且重氮甲烷前体再怎么稳定，依然还是存在着一些问题（如稳定性差、具有毒性等等）。告诉你：这还真有！而且是一种药物，所谓“药”到“病”除！这是一个咪唑四嗪类化合物，商品名叫替莫唑胺(TMZ)，是胶质母细胞瘤的治疗药物。我们来看看这个化合物与重氮甲烷及其前体化合物的性质对比：
从上图可知，替莫唑胺(TMZ)确实是一个非常好的替代重氮甲烷的试剂：不会发生爆炸，没有急性毒性，便于称量的固体，可水溶，能够发生酯化与环丙环化等。
以苯甲酸为模型底物，进行反应条件尝试与优化。结果在两当量TMZ存在下，1,4-二氧六环/水(9:1)混合溶剂中60 oC反应4小时，以68%的转化率制备相应的苯甲酸甲酯。
进一步研究，发现芳环上有给电子取代基时，产率提高；同时提高TMZ用量，并分两次加入体系，也可以有效提高反应收率。
将该方法应用于多种类型的底物，都可以获得很好的结果。
那么，药物TMZ是如何产生反应所需的重氮甲烷呢？作者推测机理可能过程如下：TMZ在水解过程中，释放二氧化碳，生成中间体MTIC，进一步裂解，生成化合物AIC，以及重氮甲烷阳离子。其实，这样的机理也是好理解的：该药物是用于抗肿瘤的，对肿瘤细胞进行甲基化后，则可以起到杀灭肿瘤或者抑制肿瘤生长的作用。替莫唑胺(TMZ)代替重氮甲烷进行甲基化、环丙环化反应，就相当于反应原位生成重氮甲烷，再与底物进行相关的反应。这确实是一个非常有效且安全的替代方案。重氮甲烷在有机合成、药物化学中都有着非常重要的作用，其不仅可以作为C1合成子，而且可以作为1,3-偶极子参与多种类型的反应。虽然该化合物非常重要，但是其爆、剧毒的特性又限制了其大量、广泛的应用。因此，人们开发了多种方法以便在更安全可控的条件下使用该化合参与到反应中。应用替莫唑胺(TMZ)作为重氮甲烷的替代方案，无疑是安全改进的典范。非常值得思考与学习。
参考
