《药品上市后变更管理办法》之生产场地变更

国家药监局于2021年1月13日发布了《药品上市后变更管理办法（试行）》，并于同日施行。办法包含了药品持有人变更、生产场地变更、注册管理事项变更。其中，药品生产场地变更，是指药品的生产厂房（含制造、包装、检验、放行）和生产线等发生改变，包括生产地址的改变或新增，或同一生产地址内的生产场地的新建、改建、扩建。变更生产场地，由于新生产场地生产设备、生产环境，技术人员素质等与原生产场地情况很难完全一致，会对原料药、制剂的生产质量产生一定的影响，需要进行比较全面的研究验证。笔者根据日常工作实践和学习体会，从场地变更的相关法规、变更情形分类、变更研究验证等进行思考总结。

涉及生产场地变更的有关法规

《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》《已上市化学药品药学变更研究技术指导原则》（试行）、《药品技术转让注册管理规定》。此外，《药品生产场地变更研究技术指导原则》（征求意见稿）、《药品生产场地变更简化注册审批管理规定》（征求意见稿）发布，但最终文件尚未出台。

生产场地变更情形分类

药品生产场地变更，一般不应改变药品上市许可持有人（MAH）、处方、工艺、注册标准。如变更生产场地的同时，药品生产工艺、处方、质量标准等其他注册管理事项一并发生变更的，MAH应先行向省级药品监督管理部门提出《药品生产许可证》变更申请，获得批准后，由省级药品监督管理部门变更《药品生产许可证》信息，同时在备案系统更新药品批准证明文件上的药品生产场地变更信息；MAH向国家药监局药审中心（CDE)提出变更药品生产工艺、处方、质量标准等其他注册管理事项的补充申请，获得批准后，及时报省药品监督管理部门。对于已在境内上市的境外生产药品转移至境内生产的，以仿制药注册分类申报，但同时可提交境外生产药品的原注册申报资料，符合要求的可以申请成为参比制剂，也可在两年内继续按《药品技术转让注册管理规定》办理。

根据变更对最终产品可能产生的影响程度，药品生产场地变更情形分为微小变更、中度变更、重大变更三类，实行分类管理。按照生产场地变更对药品安全、有效和质量可控性可能产生影响的风险程度，分为报告类变更、备案类变更和审批类变更。

微小变更：如变更口服固体制剂的印字工序、包装工序或贴签工序的场地，变更包装材料和容器的灭菌场地，变更检验场地、稳定性试验场地，在同一生产地址内变更非无菌制剂、中间体的生产和初级包装的场地；非无菌制剂、非无菌原料药的生产转移至同一生产场地内改建或重建的厂房内(不包括生物制品)；同一生产地址内变更非无菌生产场地，同时变更前后设备、SOP（标准作业程序）、环境、人员等一致。此类变更，MAH应当在年度报告中报告。

中度变更：如非无菌制剂(不包括生物制品)的不同生产场地的变更；同一生产地址内变更无菌原料药，发酵类、提取类、多肽类等原料药、特殊制剂等生产场地，或原料药变更生产地址。此类变更，MAH应当在变更实施前，报所在地省、自治区、直辖市药品监督管理部门备案。

重大变更：此类变更通常发生在不同生产场地，包括因药品的生产技术转让、异地新建、合同生产商改变引起的生产场地变更。如无菌工艺生产的无菌制剂、终端灭菌的无菌制剂和无菌原料药的生产转移至同一生产场地内改建或重建的厂房内，尤其是从未接受GMP检查的新场地，需通过一定的研究工作来考察和评估变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响。此类变更，MAH应当以补充申请的方式申报，经批准后实施。

生产场地变更研究验证

作为MAH或药品生产企业应充分做好设计和研究，充分考虑场地变更可能引发的关键工艺参数变化对药品关键质量属性的影响，对变更前后的工艺参数控制、物料控制等各个方面进行对比研究，确认工艺参数控制范围的合理性；对变更内容进行风险分析并根据风险分类开展相应的变更研究，对变更过程中影响产品质量的各个因素进行控制；考虑新场地的GMP符合性，新场地的技术人员、厂房、设施、设备等生产条件和能力以及质量检验机构、检测设备等质量保证体系能否满足药品生产和质量控制的需要，确保药品生产符合GMP的要求。

变更研究验证应客观评估生产场地变更对药品的安全性、有效性及质量可控性产生的影响。变更前后药品质量对比研究包含一系列质量分析比较试验，以化学药生产场地的变更研究验证为例。

1、微小变更的研究验证工作

此类研究验证工作内容包含：变更的具体情况和原因，新旧场地生产工艺的对比，变更后一批样品检验和首批样品长期稳定性考察等，并在年度报告中报告。

2、中度变更的研究验证工作

此类研究验证工作内容包含：变更的具体情况和原因，新旧场地生产工艺对比，变更后一批样品批生产记录，变更前后原料药质量对比，关键理化性质和杂质谱的一致性，变更后三批样品检验情况，对一批样品采取加速研究和不少于三个月的长期稳定性研究工作。

3、重大变更的研究验证工作

此类研究验证工作内容包含：变更的具体情况和原因，生产设备及生产工艺的验证，变更前后的药品质量对比研究，变更后一批样品批生产记录，变更前后原料药质量对比，关键理化性质和杂质谱的一致性，变更后连续三批样品的检验情况，变更后三批药品的加速及3-6个月长期稳定性研究工作。

指导原则中未另作规定的制剂、中间体的生产场地和初级包装场地的变更，需提供变更情况说明，新旧场地生产工艺情况比较；变更后一批样品批生产记录；变更前后原料药质量对比研究；关键理化性质和溶出曲线、杂质谱等均应保持一致，并符合指导原则要求；变更后应对1~3批样品进行检验和加速及3至6个月长期稳定性考察并保留研究资料，与变更前稳定性进行比较。

本文转自：中国食品药品网药品频道