《自然》子刊：精准医疗时代下，晚期胃癌治疗走向何方？

胃癌是全球第五大常见癌症，在中国，胃癌发病率高居第三，仅次于肺癌及结直肠癌，且中国发病人数和死亡数占全球的44%和48%，是世界上胃癌发病率较高的国家之一。多数胃癌患者确诊时已经是晚期，治疗十分困难。3月24日，被称为香港金牌配角的廖启智因胃癌去世，再次提醒了人们在晚期胃癌治疗面临的困境。

那么，已经确诊晚期的胃癌患者还能如何治疗呢？3月31日，发表在《自然》子刊Nature Reviews Clinical Oncology上的一篇综述针对晚期胃癌的靶向治疗的生物标记物进行了研究，并勾画出未来精准治疗晚期胃癌的蓝图[1]。

▲图源：nature

胃癌靶向治疗的四种生物标志物

随着癌症生物学的不断发展，目前研究人员已有针对四种生物标志物的不可切除或转移性胃癌和胃食管结合部（GEJ）癌症靶向治疗药物获批，分别是HER2表达水平，VEGF/VEGFR（血管内皮生长因子/血管内皮生长因子受体），微卫星不稳定性高（MSI-H）或高肿瘤突变负荷（TMB），以及PD-L1表达水平。

1.HER2

HER2在15%-25%的胃癌和胃食管结合部（GEJ）癌症患者中过度表达，针对这一生物标志物，研究人员已经开发出两种靶向治疗药物用于晚期胃癌的治疗，这两种药物分别是单克隆抗体曲妥珠单抗（trastuzumab）；抗体偶联药物Enhertu。

2010 年欧盟和美国相继批准了曲妥珠单抗用于 HER-2 阳性转移性胃癌的适应症，曲妥珠单抗也成为了第一个在胃癌上探索成功的分子靶向药物。2012 年曲妥珠单抗联合化疗被我国CFDA 批准用于 HER-2 阳性转移性胃癌的一线治疗。现有的研究数据表明，曲妥珠单抗联合不同化疗药物的一线治疗方案使HER2阳性胃癌的客观缓解率(objective response rate，ORR)提高至60%以上，总生存期达到16.0~20个月[2]。

▲曲妥珠单抗一线治疗HER2阳性晚期胃癌患者的主要临床研究，图源[2]

2020年9月，日本厚生劳动省（MHLW）已批准HER2靶向抗体偶联药物（ADC）Enhertu用于治疗HER2阳性不可切除性晚期或复发性胃癌患者[3]；2021年1月，美国食品和药物管理局（FDA）批准Enhertu用于治疗HER2阳性转移性胃或胃食管交界（GEJ）腺癌患者[4]。Enhertu是第一个也是唯一一个显示在先前接受过化疗和抗HER2疗法治疗的HER2阳性转移性胃癌患者中与化疗相比显著延长总生存期（中位OS：12.5个月 vs 8.4个月）的HER2靶向疗法。

▲图源：daiichisankyo

2.VEGF/VEGFR

2014年美国食品及药物管理局(FDA)已批准抗VEGFR2抗体ramucirumab (Cyramza)用于胃癌患者，ramucirumab是全球首个且迄今为止唯一被批准用于晚期胃癌二线治疗的靶向药物，被纳入全球及亚洲胃癌治疗指南作为1类推荐, 目前已在全球多个国家和地区上市使用。在2021美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO-GI)上公布的RAINBOW-Asia研究数据显示Ramucirumab联合紫杉醇组患者中位无进展生存期(PFS)较对照组显著延长[5]。

▲图源：Journal of Clinical Oncology

迄今为止，中国晚期胃癌的二线治疗并无标准方案，Ramucirumab联合紫杉醇治疗晚期胃癌的RAINBOW-Asia研究是第一个也是目前唯一在以中国患者为主的晚期胃癌二线人群中确证抗血管生成治疗临床获益的III期研究。

3.MSI-H和高TMB

2017年美国FDA批准Keytruda作为“不限癌种”疗法，治疗MSI-H或dMMR实体瘤患者；2020年6月FDA加速批准PD-1抑制剂Keytruda作为单药疗法，用于治疗先前治疗后病情进展、无令人满意的替代治疗选择、不可切除性或转移性高肿瘤突变负担（TMB-H）的实体瘤儿童和成人患者，无需考虑癌症类型[6]。

▲图源：FDA

4.PD-L1

2017年9月，美国FDA批准Keytruda（pembrolizumab）用于治疗罹患复发性局部晚期或转移性胃癌/胃食管结合部腺癌，且肿瘤表达PD-L1的患者，是美国FDA批准的首款抗PD-1疗法。此次获批源于KEYNOTE-059的临床试验，研究发现，在肿瘤明显表达PD-L1的晚期胃癌患者中，Keytruda治疗的总体缓解率（ORR）达到了13.3%[7]。

▲图源：merck

除了上述已经获得FDA批准用于靶向治疗胃癌患者的生物标志物以外，目前也有多种其它生物标志物成为靶向疗法的靶点，且有些靶向药物已经在临床试验中获得积极结果，有望改变胃癌精准治疗的格局。如针对FGFR2的单克隆抗体疗法bemarituzumab、特异性VEGFR2抑制剂apatinib、针对Claudin 18.2（CLDN18.2）的抗体疗法zolbetuximab等，均在临床试验中显现出良好的效果。

虽然目前已获批用于晚期胃癌的分子靶向药物并不多，但是随着对胃癌肿瘤生物学更深入的理解，以及对生物标记物与靶向治疗及耐药性之间关系的洞察，相信在不远的将来，精准疗法将会在胃癌晚期患者中广泛应用。

参考来源：

[1]Nakamura et al., (2021). Biomarker- targeted therapies for advanced- stage gastric and gastro- oesophageal junction cancers: an emerging paradigm.Nature Reviews Clinical Oncology, https://doi.org/10.1038/s41571-021-00492-2

[2] Yue YU, Aiping ZHOU, Yixin ZENG. Advances in the treatment for HER2-positive advanced gastric cancer. CHINESE JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY, 2017, 44(2): 59-63.

[3] ENHERTU® approved in Japan for the Treatment of Patients with HER2 Positive Metastatic Gastric Cancer

[4] FDA approves Enhertu for gastric cancer subset

[5] Rui-Hua Xu, et al. RAINBOW-Asia: A randomized, multicenter, double-blind, phase 3 study of ramucirumab plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel in the treatment of advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma following disease progression on first-line chemotherapy with platinum and fluoropyrimidine. 2021 ASCO GI. Abstract 199.

[6] FDA approves pembrolizumab for adults and children with TMB-H solid tumors

[7] FDA Approves Merck’s KEYTRUDA® (pembrolizumab) for Previously Treated Patients with Recurrent Locally Advanced or Metastatic Gastric or Gastroesophageal Junction Cancer Whose Tumors Express PD-L1 (CPS Greater Than or Equal to 1)

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