盘点国内外新冠疫苗研发，解析技术路线差异
新冠肺炎已成为全球大流行病，长期看，有效的疫苗才能彻底终结新冠肺炎的流行。
据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）统计，全球新冠疫苗研发项目已有 44 个，至少有 96 家公司和学术团体在同时开发。研发时间上也从以往的 “10-15 年” 提速为现在的 “最快 18 个月”，各国都在与时间赛跑。
我国的疫苗研发 “五箭齐发”
生辉了解到，我国的科研攻关组布局了病毒的灭活疫苗、核酸疫苗、重组蛋白疫苗、腺病毒载体疫苗及减毒流感病毒载体疫苗这五条技术路线。5 大赛道总计 91 个项目，中国占据 39 个。
目前，已经有三个疫苗获批进入临床试验，其中腺病毒载体疫苗首个获批进入临床研究，已于 3 月底完成了一期临床试验受试者的接种工作，并于 4 月 9 日开始招募二期临床试验志愿者，这是全球首个启动二期临床研究的新冠疫苗品种。
（来源：Vaccine Knowledge Project）
腺病毒载体疫苗和流感病毒载体疫苗都是病毒载体疫苗，核酸疫苗分为 mRNA 疫苗和 DNA 疫苗。
灭活疫苗是把病毒直接杀死后做成疫苗，成分比较复杂，可能含有不能导致产生免疫的成分，还可能带来不良反应。从生物技术的角度说，灭活疫苗比较简单，问题在于生产过程可能会有风险，因为它生产的是活病毒，万一有泄漏，安全性也会有问题；另外灭活疫苗产量也可能有问题，因为培养病毒可能没那么快。
简言之，灭活病病毒疫苗作用速度快、但抗原特异性较低。
而病毒载体疫苗和核酸疫苗都需要把病毒的 S 蛋白基因提取出来。腺病毒载体疫苗是把 S 蛋白基因嵌入到腺病毒里面，然后把腺病毒注射进人体内，腺病毒本身不会致病，并且它携带的病毒 S 蛋白（S 蛋白决定了病毒的宿主范围和特异性，是宿主中抗体的重要作用位点），可以在体内合成相关的 S 蛋白，相当于在体内生成疫苗。
但是不管是哪种类型的腺病毒载体都会面临的问题是载体自身的免疫反应。机体预先存在的载体免疫会影响载体疫苗的初次免疫效果；载体疫苗接种产生的载体免疫反应会影响该疫苗再次免疫效果。研究提示 Merck HIV 疫苗 II 临床试验失败与受试者事先存在的高水平腺病毒抗体有关。
核酸疫苗是将编码病毒蛋白质的遗传物质——核酸注入人体内，利用人体细胞合成目标蛋白来诱发相应免疫力。核酸疫苗根据成分主要分为 mRNA 疫苗和 DNA 疫苗。
其中，我国 mRNA 疫苗的研发路线获取了科技部科技攻关应急专项，正处在紧锣密鼓的研究当中。
mRNA疫苗的三大优势
值得注意的是，mRNA 疫苗此前从未有过成功的案例，但作为一种新兴技术仍获得了国内外的重点专注。根据学术文献，相较于传统疫苗，mRNA 疫苗有三大优势：
第一，与传统疫苗相比较，mRNA 具有更强的免疫原性。mRNA 可以表达特定序列的靶蛋白诱导特异性免疫反应，同时作为核酸类的免疫原，mRNA 还可以诱导人体的天然免疫反应，具有 “自我佐剂”（self-adjuvant）的特点，两方面的作用，使得疫苗具有更强的免疫原性。
第二，在安全性方面，mRNA 疫苗的递送不需要特定的质粒载体，不进入细胞核内部，只需要在细胞质内瞬时表达抗原蛋白，不存在整合到人体基因组上的风险。
第三，mRNA 疫苗具有生产优势。在成本上 mRNA 疫苗的 GMP 生产成本是传统疫苗的 1/5 到 1/10。另外，同一条 mRNA 疫苗的生产线很容易被改造成符合 EMA 或 FDA 标准的不同抗原疫苗的生产线，因此，在应对突发传染病时，mRNA 疫苗很容易在短时间内完成研发和生产。
虽然在理论上 mRNA 疫苗有着突出的优点，但是目前研发最快的产品还处于临床试验阶段。阻碍 mRNA 疫苗技术发展的最大障碍是其对先天性免疫的激活。
先天性免疫是人体免疫系统的第一道防线，可以通过模式识别受体（Pattern Recognition Receptor，PRR）识别入侵抗原的病原相关模式分子（Pathogen-Associated Molecular Patterns，PAMP），然后通过一系列复杂的细胞内部级联反应进行免疫应答。mRNA 疫苗作为外源的核酸物质，进入体内后会被一系列位于细胞表面、内质网以及细胞质中的模式识别受体识别，并激发机体的先天性免疫应答。
研究发现，mRNA 疫苗诱导的先天性免疫反应可以诱导机体产生特异的 T 细胞和 B 细胞免疫，对人体产生预期的免疫保护效应，这是有利的一面。
但也有不利的一面，mRNA 疫苗作为一种单链 RNA 其本身也是一种 PRR，其单链结构和代谢产物可以激活激活 I 型干扰素介导的先天性免疫反应，最终阻止 mRNA 表达并降解 mRNA。
另外，在体外进行 mRNA 合成的过程中会产生双链 RNA（double-strand RNA，dsRNA）。dsRNA 也是一种常见的的核酸类 PAMP，污染了 dsRNA 的 mRNA 产品可以通过 I 型干扰素介导的免疫反应阻止 mRNA 的翻译及降解 mRNA。这种对疫苗功效有害的免疫反应需通过调节 mRNA 的核酸序列，在纯化阶段采用先进工艺去除 dsRNA 等手段避免。
灭活病毒疫苗国内研发占比高，mRNA 疫苗是国外发力重点
针对以上五大技术路线，生辉系统盘点了国内外疫苗研发进展情况。虽然实际样本数量有限，但也能从中发现多内外疫苗研发的侧重点差异。
（来源：生辉根据公开资料整理）
检索结果显示：截至发稿日，我国从事疫苗研发的企业 / 机构为 20 家，国外企业 / 机构 12 家，国内外的研究重点侧重不同：我国灭活病毒疫苗研发企业 / 机构数量较多，而国外企业 / 机构的研发重点多围绕在 mRNA 疫苗上。
（来源：生辉根据公开信息整理）
从技术路线来看，灭活病毒疫苗一直被公认是最经典的疫苗，人类对于它的研制已有 200 多年历史，目前我国开发出的大部分疫苗都属于这种类型，主要原因是我国在研制灭活疫苗方面拥有较强的科研和生产能力。
但灭活病毒疫苗也存在问题，“灭活疫苗是把病毒直接杀死后做成疫苗，成分比较复杂，可能含有不能导致产生免疫的成分，还可能带来不良反应。从生物技术的角度说，灭活疫苗比较简单，问题在于生产过程可能会有风险，因为它生产的是活病毒，万一有泄漏，安全性也会有问题；另外灭活疫苗产量也可能有问题，因为培养病毒可能没那么快。” 疫苗专家陶黎纳曾在经济观察报的采访中表示
而国外新型冠状病毒疫苗的研发多数集中在 mRNA 疫苗上。这种疫苗不需要像传统疫苗那样去长时间选育菌株，相较于传统疫苗长达数月的生产周期，mRNA 疫苗仅需 40 天即可生产出来，具有独特的时间优势。
但是，mRNA 疫苗的研发技术门槛和要求也相对较高，对于新技术来说，安全性和有效性仍然是 mRNA 疫苗最大的挑战。到目前为止，mRNA 疫苗疗法尚未完全取得临床上的验证，还没有 mRNA 疫苗正式上市。
从研发进展来看，国内外疫苗研发大致分为三个阶段：实验室研究、动物实验和人体实验。即：实验室研制、临床前研究、I、II、III 期临床研究。从上表来看，目前多数企业仍处于临床前阶段或刚刚开始临床，而有的也仅是达成初步合作方案，并无过多信息披露。
虽然国内外疫苗研发侧重点存在差异，但可以看出，中国新冠疫苗研发布局所有技术路线。我国正同时进行了灭活、重组蛋白、mRNA、DNA、重组病毒载体五种研发路线，统计显示，大部分研发团队都能在 4 月份完成临床前研究，并启动临床试验。
疫苗从研发到生产是个长链条。当前各国处于新冠肺炎疫情防控的不同阶段，技术路线选择各有侧重，因此，在疫苗研发上，有必要加强国际合作，形成合力，在保证安全性、有效性前提下，早日研发出新冠病毒疫苗。
参考：
http://www.gov.cn/xinwen/gwylflkjz60/index.htm
https://biotechprimer.com/
https://www.nature.com/articles/nrd.2017.243
http://mall.cnki.net/magazine/Article/MYXZ201605016.htm
https://mp.weixin.qq.com/s/iDagI7zdaHrP29P6wgWC-g
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