肝癌领域风起云涌，新药频出，如何序贯使用才能让疗效最大化？
肝癌近几年的发展可谓是突飞猛进，从靶向治疗到免疫治疗到靶向联合免疫治疗，无一不展示了肝癌药物领域的蓬勃发展！但值得注意的是，药物多了，患者可选择的方案也就多了，那么怎样使用才能获得最大的生存获益呢？用药的顺序有讲究吗？今天，我们就来好好唠一唠肝癌药物的序贯方案都有哪些？疗效如何？
1、优选靶向，耐药后更换另一种靶向，一靶到底，口服使用简单，传统治疗模式！
有以下几种搭配：
(1)
以索拉非尼为一线治疗选择
索拉非尼可谓是肝癌TKI药物中的“老字号”了，自2005年上市以来，备受肝癌患者青睐，并且已经进入医保，为很多患者减轻了负担。
①索拉序贯瑞戈一直是大家常用的序贯方案，瑞戈非尼也是官方指定的肝癌二线标准治疗方案，在RESORCE研究中，索拉非尼序贯仑伐替尼可达到26个月的长期生存。此外，来自西班牙、日本两国的两项真实世界研究显示：索拉非尼序贯瑞戈非尼中位OS高达28个月。
②对于索拉非尼耐药且AFP≥400ng/ml患者，雷莫芦单抗是不二选择，REACH研究结果显示，雷莫芦单抗组的中位总生存期显著长于安慰剂组，分别为8.5个月和7.3个月。
③卡博替尼一直以来被称为肿瘤治疗药物中的“万金油”，在更新的2020版原发性肝癌诊疗指南中，由原来的Ⅱ级专家推荐（1B 类证据），替换为（1A 类证据）。III期CELESTIAL试验表明，卡博替尼在之前只接受索拉非尼治疗的人群中改善了OS(中位11.3 vs 7.2个月）。
④国产新药阿帕替尼今年在ASCO大会上大放异彩，并以I级推荐（1A类证据）纳入2020 CSCO原发性肝癌诊疗指南。III期AHELP研究结果显示，在经治的肝癌患者中（40.6%的患者接受过索拉非尼），与安慰剂相比，阿帕替尼组显著延长mOS（8.7 vs 6.8个月）。
(2)
以仑伐替尼为一线治疗选择
仑伐替尼是第一个与索拉非尼进行头对头研究时出现非劣效结果的TKI药物，它的获批也为肝癌患者带来了新的一线治疗选择，已入围今年的医保名单审查目录，期待其能早日纳入医保，减轻更多患者负担！
仑伐替尼序贯雷莫芦单抗的疗效在一项回顾性研究中得到评估，同样针对AFP水平≥400ng/ml的晚期肝癌患者，根据mRECIST标准，第6周时ORR为10%，DCR为80%。其中PR为10%，7例患者疾病稳定。mTTP为3.1个月。
上述均是标准的一线靶向药物序贯二线靶向药物，其实，一线序贯一线也有相关研究数据公布，如索拉非尼耐药后序贯仑伐替尼，也取得了不俗的疗效，仑伐替尼二线治疗中位无进展生存期(PFS)为3.1个月，总生存期(OS)为8.1个月。既然索拉序贯仑伐都有研究，仑伐序贯索拉当然也不能输，ORR为15.4%，2例患者达到部分缓解(PR)，mPFS为4.1个月，mOS尚未达到。
2、靶向序贯免疫或序贯靶免一起，目前患者最常使用。
近几年，免疫治疗领域的研究可谓是突飞猛进，但其在一线治疗领域疗效受限，目前多集中在二线治疗领域。患者朋友往往在靶向治疗后换用免疫（单免或双免），或直接加上免疫形成靶免共用地二线治疗方案。
(1)
索拉非尼序贯纳武利尤单抗
在CheckMate 040试验中，接受过索拉非尼治疗的患者接受O药的ORR为14％，mOS为15.1个月。此外，中位反应持续时间为19.4个月。
(2)
索拉非尼序贯帕博利珠单抗
在Keynote-224试验试验中，对索拉非尼耐药或不耐受患者接受K药的ORR为17%且有1例达到完全缓解，DCR为61.5%。
(3)
索拉非尼序贯“O+Y”
与O药单药治疗相比，O药联合Y药似乎更能改善临床疗效。“O+Y”二线有效率34%，是传统二线靶向和单免治疗的2-8倍！同时8%患者可完全缓解！mOS达22.8个月，乙肝患者、PDL1阴性患者依然可以从双免治疗获益！
(4)
卡瑞利珠单抗
卡瑞利珠单抗是首个获批肝癌二线治疗的国产PD-1药物，其二线治疗晚期肝癌患者ORR为14.7%；mOS为13.8个月。但入组患者为经治患者，并未显示索拉非尼经治亚组的数据，我们也期待后续有更详尽的研究！
可以看出免疫治疗显著提高了肝癌患者的整体反应率，而且免疫治疗具有拖尾效应，在总体生存方面较靶向治疗也有一定的优势，但是免疫治疗价格昂贵，获批药物暂未进入医保，而且免疫治疗起效慢，不适合肿瘤负担较重的患者。
3、一线直接靶免，T+A的成功让一线靶免成为现实，好药直接先用，患者疗效高，生存长，是未来的新趋势，但是二线用药需要积极探索！
在靶向统领十几年后，2020年，阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（“T+A”）正式获批肝癌一线治疗，开创了肝癌治疗的新思路，不再局限于单药治疗，联合治疗更有优势！
IMbrave150研究结果显示，“T+A”一线治疗晚期肝癌的mOS暂未达到，mPFS为6.8个月，ORR为27.3%，共有18例（5.5%）患者达到完全缓解（CR）；DCR为73.6%。免疫联合靶向取得了1+1>2的效果，弥补了免疫治疗起效慢和靶向药物易耐药的缺陷，在客观反应和整体生存方面显著优于单药治疗。但是，双药联合意味着患者的经济负担较重，其次，暂时没有针对这一方案耐药后的后续治疗选择的研究，是回归二线靶向，还是选用O+Y双免。
4、免疫序贯靶向，神奇搭配，但效果似乎还可以！
虽然免疫单药一线治疗在肝癌领域中很少见，但也并不是没有，那么当免疫治疗出现疾病进展时后续药物使用方案有哪些呢？
(1)
PD-1序贯仑伐替尼
在一项回顾性研究中，分析了36例抗PD-1/PD-L1治疗失败后立即接受仑伐替尼治疗的患者的疗效。结果显示，所有患者的mPFS为10.3个月；仑伐替尼治疗的mOS为15.8个月；自PD-1治疗开始至接受仑伐替尼的mOS高达29.8个月；ORR（mRECIST）为55.6%，1例患者达到CR。可以看出，疗效不输常规序贯疗法，甚至优于索拉非尼序贯瑞戈非尼。
(2)
PD-1序贯PD-1+靶向
在2020 ESMO大会上公布了一项I期GO30140研究的F队列的数据，接受阿替利珠单抗治疗后疾病进展的患者随后接受阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗治疗，交叉前和交叉后的mPFS分别为1.9个月和5.4个月，一半的患者最佳反应为疾病稳定。提示对阿替利珠单抗单药治疗耐药的患者，可以通过联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗治疗再度获益。
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