复旦李瑶课题组发现：色氨酸通过色氨酰化TRIP12下调PD-1增强CD8 T细胞对癌细胞的杀伤作用
2021 年 7 月 29 日，复旦大学生命科学学院李瑶课题组与赵世民课题组合作， 在 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 杂志发表了题为“Tryptophan potentiates CD8 T cells against cancer cells by TRIP12 tryptophanylation and surface PD-1 downregulation”的研究论文，揭示了 E3 泛素连接酶TRIP12 的色氨酰化修饰下调 CD8 T 细胞表面 PD-1 水平的分子基础及其在肿瘤免疫逃逸中的作用。
色氨酸是一种必需氨基酸，主要通过吲哚胺-2,3-双加氧酶 (IDO) 被降解， 色氨酸分解代谢的下游产物，如犬尿氨酸， 可能通过促凋亡等多种机制抑制 T 细胞。T 淋巴细胞对色氨酸缺乏极为敏感， 可导致细胞周期在 G1 期停滞。肿瘤微环境中的 IDO 可以通过消耗局部环境中的色氨酸， 并增加色氨酸代谢产物，避免 T 细胞的活化。在晚期非小细胞肺癌患者中，较高的 IDO 活性可以预测抗 PD-1 治疗的耐药性。在晚期胶质母细胞瘤中， IDO 的抑制可协同 PD-1 阻断来提升患者的生存率。这些事实表明 IDO 和 PD-1 之间存在内在联系，并且 IDO 可能通过介导 PD-1 的表达发挥抑制作用。
除了作为生物合成的基石之外，色氨酸和其他氨基酸还是信号分子， 可通过相应的氨酰tRNA 合成酶催化蛋白质中的赖氨酸形成氨基酰化修饰来调节各种生物过程。本研究通过搜索人肝癌组织的胰蛋白酶肽文库， 发现 TRIP12 的 1136 位赖氨酸被色氨酰化修饰，表明TRIP12 可能受色氨酸信号的调控。进一步的研究发现， PD-1 的转录因子 NFATc1 是 TRIP12的底物。细胞内充足的色氨酸通过对 TRIP12 的色氨酰化修饰，增强了 TRIP12 对 NFATc1 的
降解，从而降低了 T 细胞表面的 PD-1 水平。在小鼠荷瘤模型中， IDO 抑制剂与色氨酸的联用， 以及 PD-1 抗体与色氨酸的联用， 都能更显著地减小肿瘤大小和降低肿瘤浸润 T 细胞的细胞表面 PD-1 水平。
该研究揭示了色氨酸的免疫促进作用， 色氨酸与 IDO 抑制剂或 PD-1 抗体的联用可能成为新的抗癌策略
李瑶课题组博士生秦睿为本文的第一作者， 黄燕副教授，赵世民教授和李瑶教授为本文的并
列通讯作者。
文章链接：https://jitc.bmj.com/content/9/7/e002840.long