靶向耐药多器官转移，这样用PD

大家经常会遇到的一个问题：什么样的患者使用免疫治疗有效果？如果EGFR或ALK等驱动基因突变用PD-1疗效不明朗，那么MET、RET、BRAF这些基因突变患者，使用免疫治疗药物PD-1疗效如何？

今天通过一个论文的案例报道与大家一起了解一位RET基因突变且全身多处器官转移的肺癌患者，使用PD-1达到所有病灶消失，并一直维持。

这位患者的治疗实属奇迹，但是奇迹能被复制吗？

治疗一步一步陷入绝境

RET基因在非小细胞肺癌的突变频率不是很高，大概在1-2%。但是我国的肺癌患者多，因此携带这个突变的患者总数是不少的。比较奇怪的是，RET基因突变的患者，PD-L1表达往往还比较高，但携带RET基因突变患者使用PD-1抑制剂的效果还不是很不清楚。

这是一名47岁从不吸烟的女性患者，她在2017年2月进行刘肺左上叶切除和淋巴结清扫手术。手术后的病理报告为pT2pN2（单病灶）肺腺癌。因此患者进行了术后辅助化疗，使用的化疗方案为顺铂联合长春瑞滨，一直到2017年6月结束。

2019年1月，也就是术后23个月，进行CT扫描发现复发。使用PET-CT进一步确认有肝脏转移，病理穿刺活检证实有90%的PD-L1高表达。

当时，基因检测还没拿到结果。但是肿瘤病灶体积比较大，一些指标显示可能肿瘤细胞增殖活性较快。

此时面临着几个治疗方案的抉择：

1. 基因检测报告没有出来，不知道能使用什么靶向药物。

2. 对于非吸烟的女性患者，单药PD-1不是优势治疗人群。

3. 当时化疗联合免疫治疗的方案没有获批，因此化疗联合PD-1暂时不可用。

综合上述方案，患者只能进行化疗，化疗方案为顺铂联合培美曲塞。化疗刘4个疗程后，病灶缩小，达到了部分缓解。但是，由于进行性肾功能不全，在2019年5月停止了化疗。

2019年9月，患者出现了新的纵膈淋巴结，肝部肿瘤复发。骨和脑都出现了转移。但是患者本身尚未出现临床症状，所以也没有进行脑放疗。治疗陷入被动局面。

PD-1治疗彰显奇迹

在基因检测结果出来之后，患者和家属难掩失望。EGFR、KRAS、ALK、ROS1、BRAF、HER2、MET、NTRK基因都是阴性的，没有发现突变。

患者开始使用PD-1的“K药”，也就是帕博利珠单抗。剂量为每公斤体重2毫克，21天一个疗程。同时，经原位免疫杂交技术检测，患者为RET基因融合突变。由于PD-1治疗已经启动了，所以患者暂时没有进行靶向治疗。

图1肝部病灶和纵膈淋巴结病灶在治疗过程中的变化

在3个治疗周期之后，PET-CT扫描显示患者的多个转移病灶，包含纵膈淋巴结、骨、肝、脑的转移灶完全消失了。

在经过5个治疗周期后，由于患者出现了免疫治疗相关的肝毒性，不良反应级别达到了3级。患者停用了PD-1。后续的治疗方案中，医生推荐使用皮质类固醇治疗，但是患者拒绝使用这一治疗方案。

14周后，患者的肝功能恢复正常。

图2 治疗过程中脑病灶的变化情况

2020年5月，在治疗结束后近6个月的时间里，影像学检查仍没有发现病灶，也就是达到了临床缓解。

RET基因突变肺癌，该这样治疗吗？

这位患者从始至终没有使用靶向药物，可能跟其基因检测结果来的太晚有关，所以我们建议大家一定要多测几个基因。

但是，如果当时发现了RET基因突变，手头的靶向药物有凡德他尼和卡博替尼，这两个药物的治疗应答率为18%和37%，且具有一定不良反应发生率，不是很理想。正在进行临床试验的Pralsetinib和Selpercatinib的治疗应答率分别是61%和64%，其中Selpercatinib中位无进展生存期为18个月，一线治疗应答率为85%。

因此，RET患者的靶向药物还是有很值得期待的地方的。

图3 治疗路线图

看到这个案例，不能想当然地以为，RET基因突变患者，都可以达到这样的效果，一定要具体问题具体分析，多与医生、病友进行讨论。

图4 RET肺癌患者PD-1免疫治疗单药患者的治疗效果

如上图，RET突变患者使用PD-1治疗的应答率并不高。因此我们对使用免疫治疗也需要保持一定谨慎。

但是本案例给了我们一个很大信心，这个患者的特别之处是PD-L1高表达，达到了90%。其次，前面几次化疗，可能有助于释放癌细胞特异抗原。这些可能都是PD-1起效的主要原因。甚至是将脑部病灶也顺带干掉了。

声明：本资料中所涉及的信息仅供参考，请遵循医生或其他医疗卫生专业人士的意见或指导。

来源：Riudavets M, et al., Clinical Lung Cancer, 2020