亚裔该不该一线选择奥希替尼？
万众瞩目的FLAURA研究终于在9月28日的ESMO大会上公布了最关键的中位总生存期数据，数据显示：
奥希替尼一线（初始）治疗晚期EGFR敏感突变（19del，L858R突变）非小细胞肺癌的中位总生存期达到38.6个月，相比标准的一代EGFR靶向药（吉非替尼或厄洛替尼）治疗延长了接近7个月。
奥希替尼已经被包括我国在内的78个国家批准用于晚期EGFR敏感突变非小细胞肺癌一线治疗。
但是亚组分析显示，亚裔人群中奥希替尼的中位总生存期和一代EGFR靶向药没有明显差异！一线到底用谁，依然争议不断！
奥希替尼VS 一代EGFR靶向药，各亚组差异大
FLAURA研究是大型随机双盲III期临床研究，入组未经包括靶向治疗在内的全身性抗癌治疗的晚期EGFR敏感突变（19del，L858R突变）非小细胞肺癌患者。
入组患者随机1：1接受奥希替尼（279例）治疗，或一代EGFR靶向药（吉非替尼或厄洛替尼）治疗（277例），两组均有62例亚裔患者。
接受一代EGFR靶向药治疗的患者如果耐药进展后继发T790M突变，则可以接受奥希替尼治疗。
（图一 FLAURA研究设计）
结果FLAURA研究中奥希替尼一线治疗EGFR敏感突变（19del，L858R突变）晚期非小细胞肺癌的中位总生存期为38.6个月，而一代EGFR靶向药（吉非替尼或厄洛替尼）为31.8个月。
（图二 总生存期曲线）
橙色为奥希替尼，蓝色为一代EGFR靶向药。
一线治疗耐药后的二线治疗方面，30.55%的一代EGFR靶向药组患者耐药后接受了奥希替尼治疗，31.96%的奥希替尼组患者耐药后接受化疗，两组均有约30%的患者因各种原因无法接受二线治疗。
（图三 患者耐药后的二线治疗）
左边为奥希替尼组，右边为一代EGFR靶向药组。
但是在亚组分析中奥希替尼在特定人群中并没有明显优势，首先是我们中国人最关心的亚裔人群，奥希替尼的中位总生存期与一代EGFR靶向药没有明显差异。
而在EGFR L858R突变人群中，奥希替尼的中位总生存期同样与一代EGFR靶向药没有明显差异。
在治疗前存在中枢神经系统转移的人群中，奥希替尼相对一代EGFR靶向药的总生存优势可能不明确，这也是很让人意外的，是不是因为已经存在中枢神经系统转移的人群对颅内病灶监控更密切，使一代EGFR靶向药组的患者颅内疾病进展导致的死亡风险有所降低？
PS评分=0，即身体状态较好的人群，奥希替尼相对一代EGFR靶向药的总生存优势可能不明确。
这可能是一代EGFR靶向药组身体状态较好的患者疾病进展时相比身体状态差的患者更可能获得奥希替尼后续治疗，所以削弱了奥希替尼一线治疗的优势。
（图四 亚裔(左)与非亚裔（右）的总生存期曲线图）
可见亚裔人群中两条曲线没有明显分开。
（图五 亚组分析树图）
数据点偏左代表奥希替尼占优，偏右代表一代EGFR靶向药占优，居中代表无差异，红框为无差异，绿框为优势不明确。
对中国人来说，一线用不用奥希替尼依然是个问题
ESMO大会上点评专家对于一线奥希替尼治疗还是肯定的，理由也很充分，就是无论是在严格监控的FLAURA研究还是真实世界研究中都可以看到20-30%的患者一线治疗耐药进展后因为快速死亡，身体条件迅速恶化等原因无法接受奥希替尼二线治疗，而我们也无法预知哪些患者会无法接受奥希替尼二线治疗。
所以一线直接用上奥希替尼可以让所有潜在的继发T790M突变患者获益，而且奥希替尼的不良反应相对一代EGFR靶向药也会少一些。
（图六 不良反应汇总）
橙色为奥希替尼，蓝色为一代EGFR靶向药，深色代表严重不良反应，可见奥希替尼不良反应的发生率和严重程度总体上低于一代EGFR靶向药。
但是在亚组分析中我们也的确看到在亚裔人群中奥希替尼并没有总生存期优势，我们中国的患者应该怎么选择呢？
对于身体状态较差，肿瘤负荷大，急需缓解症状的患者，因为奥希替尼的肿瘤缓解率和肿瘤缓解程度高于一代EGFR靶向药，因此一线就用上奥希替尼有利于降低患者快速进展导致无法接受二线治疗的风险，而且耐受性更好。
此外已经存在脑转移的患者，考虑到实际治疗中对脑转移的监控可能不如临床研究密切，因此一线用上奥希替尼更保险。
当然由于奥希替尼一线治疗在中国依然未纳入医保报销目录，所以一线奥希替尼治疗更多受到经济条件制约。
因此我们更希望看到国产三代EGFR靶向药一线治疗中国人群的研究，能给我们一个更贴近中国患者实际的答案。
参考资料：
Suresh S. Ramalingam. LBA5_PR - Osimertinib vs comparator EGFR-TKI as first-line treatment for EGFRm advanced NSCLC (FLAURA): Final overall survival analysis. Presented at ESMO CONGRESS 2019.
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