71%脑转完全消失！疾病进展或死亡风险下降72%！劳拉替尼一线夺冠？
ESMO年会主席研讨会上报告了备受瞩目的劳拉替尼一线（初始）治疗ALK阳性晚期非小细胞肺癌的III期临床研究CROWN的中期数据。研究数据显示劳拉替尼一线治疗的客观缓解率76%，显著优于对照组的克唑替尼58%，劳拉替尼组的中位无进生存期仍未达到，预计超过33个月，与克唑替尼组相比可降低72%的疾病进展或死亡风险。劳拉替尼有惊人的脑转控制力，71%的可测量脑转病灶完全消失！
劳拉替尼疗效显著超越克唑替尼
CROWN研究纳入296例未经治疗晚期ALK阳性非小细胞肺癌患者，随机1：1接受劳拉替尼（149例）或克唑替尼治疗（147例），入组患者有44%为亚裔，劳拉替尼组和克唑替尼组分别有26%和27%的患者为脑转移，仅6%和7%的患者先前接受过脑部放疗。
图一 CROWN研究患者基线特征
结果劳拉替尼组的中位无进展生存期（PFS）尚未达到，而克唑替尼组的中位PFS为9.3个月，HR 0.28，意味着劳拉替尼组患者的疾病进展或死亡风险较克唑替尼组下降72%！差异惊人！劳拉替尼组的1年PFS率为78%，而克唑替尼组仅39%。
图二 无进展生存期曲线，蓝色为劳拉替尼，红色为克唑替尼，两条曲线明显分开
PFS获益亚组分析显示，各亚组均为劳拉替尼相对克唑替尼显著获益，其中脑转移患者和非亚裔患者获益更大。
图三PFS获益亚组分析，数据点偏左代表劳拉替尼获益
劳拉替尼组的客观缓解率（ORR）达76%，3%的患者完全缓解，克唑替尼组的ORR为58%，无完全缓解病例。两组均快速起效，中位起效时间均为1.8个月。中位持续缓解时间（DOR）劳拉替尼组尚未达到，而克唑替尼组为11个月。
图四 缓解率数据
中位总生存期（OS）两组均未达到，两组OS曲线在9个月时分开，但在27个月后重新粘合，生存率都在70%以上，提示克唑替尼组患者目前仍受益于后续治疗。此外对劳拉替尼一线治疗的耐药机制仍知之甚少。
图五 总生存期曲线，蓝色为劳拉替尼，红色为克唑替尼
劳拉替尼惊人的脑转控制力
劳拉替尼组总体颅内ORR为66%，有可测量颅内病灶患者的颅内ORR为82%，作为对照克唑替尼组数据分别为20%和23%。劳拉替尼组脑转移的持续缓解时间尚未达到，而克唑替尼仅10个月左右。在有可测量病灶的患者中，劳拉替尼组71%的患者脑转移病灶完全缓解，而克唑替尼组仅为8%.。
图六 脑转移疗效数据，右边为基线有可测量脑转移病灶患者
劳拉替尼组中位颅内疾病进展时间尚未达到，而克唑替尼组为16.6个月，HR 0.07，意味着劳拉替尼组患者出现脑转移或脑转进展的风险比克唑替尼组降低了93%！
图七 颅内疾病进展曲线，蓝色为劳拉替尼，红色为克唑替尼，劳拉替尼组的曲线近乎平直，患者几乎没有脑转进展。
劳拉替尼不良反应较大，要注意剂量调整
劳拉替尼不良反应较大，3/4级不良反应发生率达72%，而克唑替尼为56%。致死性不良反应两组发生率均为5%。不良反应导致治疗终止的比例在劳拉替尼组为7%，克唑替尼组为9%。两组均有近50%的患者因不良反应暂停用药。
图八 安全性数据汇总
劳拉替尼和克唑替尼的不良反应谱有所差异，劳拉替尼有更多的血脂升高、体重增加、神经认知异常，克唑替尼有更多的胃肠毒性，肝毒性，视力异常。要注意劳拉替尼对认知功能的影响，如果确认认知功能受影响应该降低劳拉替尼的剂量。
图九 不同不良反应发生率比较
虽然劳拉替尼不良反应较多，但较克唑替尼更能改善患者的生活质量。
图十 生活质量（QOL）评分比较
ALK阳性一线治疗谁能夺冠？
目前劳拉替尼、阿来替尼、布加替尼、恩沙替尼这四个新一代的ALK靶向药都已经发表了对比克唑替尼的一线治疗研究数据，劳拉替尼的PFS HR为0.28，而其余三个靶向药的PFS HR均为0.5左右，劳拉替尼的PFS获益大有夺冠之势。
图十一 4种新一代ALK靶向药一线治疗数据比较
当然药物除了看疗效还要看不良反应，劳拉替尼的严重不良反应发生率也是新一代ALK靶向药中最高的（34%），但经过剂量调整，因不良反应导致治疗终止的患者比例劳拉替尼却是最低的。此外不同靶向药不良反应谱也有差异。
图十二 4种新一代ALK靶向药不良反应比较
ALK一线治疗选择目前非常丰富，但是谁才是最好，并没有唯一的答案，需要综合考虑患者的情况，比如是否有脑转移，对不同不良反应的耐受程度，经济能力等等。此外不同ALK靶向药如何排兵布阵，谁先谁后，要不要考虑耐药突变对药物疗效的影响，目前也没有明确答案。
总的来说2020年，ALK阳性晚期非小细胞肺癌已经取得很大的成果，但仍有进步的空间，包括耐药机制、用药顺序、联合治疗的探索等等。
图十三 2020年ALK阳性肺癌治疗仍需探索的问题
参考资料：
1.LBA2 - Lorlatinib vs crizotinib in the first-line treatment of patients (pts) with advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): Results of the phase III CROWN study
2.Christine Lovly Invited Discussant LBA2