为什么同样接受靶向治疗,疗效却不好?原来是TMB在作怪!

Haalthy导读

EGFR靶向治疗是目前晚期EGFR突变非小细胞肺癌患者的标准一线治疗方案,然而接受同样的靶向治疗,不同患者的生存期差异很大,为啥会这样呢?今年ASCO年会发布的一项回顾性研究有可能解开这个谜团。

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EGFR突变TMB差异大

一般来说EGFR突变非小细胞肺癌的肿瘤突变负荷(TMB)偏低,研究人员分析了153例携带EGFR敏感突变(EGFR ex19del、L858R)的非小细胞肺癌患者的TMB,同样发现这些患者TMB比一般非小细胞肺癌患者低(3.77 mut/Mb VS 7.4 mut/Mb)。

然而研究人员也发现在EGFR突变患者中,TMB的差异很大,TMB范围由0.82 mut/Mb -17.9 mut/Mb。研究人员依据TMB高、中、低将153例患者分成三组。高TMB组患者中位TMB为6.60 mut/Mb,中等TMB组患者中位TMB为4.08 mut/Mb,低TMB组患者中位TMB为2.04 mut/Mb。

不同TMB患者的年龄、性别、吸烟状态、开始靶向治疗的年份、突变类型如下:

注:肿瘤突变负荷(TMB)指每百万碱基中被检测出的,体细胞基因编码错误、碱基替换、基因插入或缺失错误的总数。简单来说就是TMB代表肿瘤基因突变数量的多寡。

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TMB与EGFR靶向治疗疗效负相关

研究人员分析了不同TMB的患者接受一、二代EGFR靶向药治疗的疗效,发现TMB与靶向治疗的疗效负相关。高TMB患者相比中等或低TMB患者的靶向治疗时间和总生存期都显著缩短。

由上图可知,高TMB患者的至靶向治疗中止时间为10个月,中位总生存期为29个月;

中等或低TMB患者的至靶向治疗中止时间为17个月,中位总生存期为40个月。

研究人员进一步分析发现,不管患者吸烟状态、突变类型均系高TMB患者靶向治疗疗效较差,高TMB患者靶向治疗时间更短,总生存期也更短。

由上图可见不管TP53是否突变,是否吸烟、L858R、ex19del突变,图中的数据点均位于中轴线的左侧,即中等或低TMB患者疗效更佳。

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哪些患者TMB较高?

研究人员发现L858R突变患者相比ex19del突变患者中位TMB显著更高,吸烟患者TMB也比非吸烟患者高,但未达统计学差异。

由上图可见,不同亚组患者的TMB,L858R突变患者的中位TMB显著更高。

研究人员也发现靶向治疗前EGFR/TP53双突变的患者群体中有更多的高TMB患者。

由上图可见右边代表高TMB患者的柱子中代表TP53突变的蓝色比例更高。

有30例患者在靶向治疗耐药后进行二代测序(NGS)检查TMB,结果发现这些患者中位TMB升高了,由治疗前中位TMB 3.42 mut/Mb升高到耐药后的6.56 mut/Mb。

(图示:EGFR靶向治疗前和耐药后TMB对比:左边是治疗前,右边是耐药后)

每一个小黑点代表一例患者,左右两边的黑点以黑线相连,这代表同一例患者TMB治疗前,耐药后TMB的变化,可见大部分患者在靶向治疗耐药后TMB都显著升高了。

T790M是否影响TMB呢?研究人员发现治疗前T790M野生型患者中位TMB较高,但未达统计差异。

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TMB检测很重要

上述研究发现TMB与EGFR靶向治疗疗效负相关,而我们已经知道TMB与免疫治疗疗效正相关,这一负一正的关系正好说明了为什么EGFR突变患者免疫治疗疗效那么差,然而上述研究也发现EGFR突变患者中也存在高TMB患者,比如L858R突变,以及EGFR/TP53双突变患者的TMB就比较高。

先前一些研究结果显示L858R、EGFR/TP53双突变患者EGFR靶向治疗疗效相对较差,根据上述研究这可能与这两类患者TMB较高有关。

研究也发现EGFR靶向治疗耐药后TMB会升高,这提示对于多线靶向治疗耐药后,TMB较高的EGFR突变患者有可能从免疫治疗获益,当然这仍然需要前瞻性临床研究来验证。

总之TMB作为生物标记物现在越发重要,它既预测免疫治疗的疗效也预测靶向治疗的疗效。

Haalthy语

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参考资料:

1、Michael Offin et al. Tumor mutation burden and efficacy of targeted therapy in patients with EGFR mutant lung cancers.

https://meetinglibrary.asco.org/record/160802/abstract

2、Feng-Che Kuan et al. Overall survival benefits of first-line EGFR tyrosine kinase inhibitors in EGFR-mutated non-small-cell lung cancers: a systematic review and meta-analysis. British Journal of Cancer volume 113, pages 1519–1528 (17 November 2015).

https://www.nature.com/articles/bjc2015356

3、Paola Ulivi, et al. Role of TP53 mutations in predicting response to TKI treatment in EGFR-mutated NSCLC patients.。

http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2016.34.15_suppl.9052

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