【ESMO 2017】肺癌精选 | 非小细胞肺癌（NSCLC）免疫治疗篇
非小细胞肺癌（NSCLC）
Durvalumab（PD-L1单抗）维持治疗
局部晚期NSCLC同步放化疗后以Durvalumab维持治疗，无进展生存期达16.8个月
局部晚期NSCLC即不可手术的III期NSCLC，目前标准治疗方案为同步放化疗，治疗只能定期复查观察，中位生存期约18个月。PACIFIC研究是首个PD-L1单抗应用于局部晚期NSCLC患者的大型III期临床试验。PACIFIC研究纳入713例局部晚期NSCLC患者，2：1随机接受Durvalumab或安慰剂维持治疗12个月，参加试验的患者接受含铂化疗及同步放疗后疾病均受到控制。
结果接受Durvalumab组的中位无进展生存期（PFS）达到16.8个月，安慰剂组的中位PFS只有5.6 月。客观缓解率方面Durvalumab组为28.4%，而安慰剂组为16%。
蓝色曲线为Durvalumab组，红色曲线为安慰剂组，曲线在不到3个月时即分开，可见Durvalumab起效迅速。
值得注意的是12个月和18个月时持续缓解率Durvalumab组均为72.8%，而安慰剂组则由56.1%下降至46.8%，就是说接受Durvalumab维持治疗1年后，肿瘤缓解的患者大部分还能维持疗效起码半年，疗效持久。
（红圈处为12和18个月持续缓解率）
Durvalumab相比安慰剂还能降低新发病灶的概率，尤其是降低新发脑转移病灶的概率（5.5% VS 11.0%）。
此外PD-L1表达无论高低接受Durvalumab维持治疗均有获益，但EGFR突变及突变不明的患者虽有获益趋势，但没有统计学差异。
副作用方面Durvalumab组肺炎和甲状腺功能减退发生率较高，但主要是1、2级轻微副作用，严重的3、4级肺炎，Durvalumab组和安慰剂组无统计学差异。3、4级甲状腺功能减退，Durvalumab组略高。
派姆单抗联合培美曲塞+卡铂化疗
派姆单抗联合培美曲塞+卡铂化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC总生存期优势越发明显
KEYNOTE-021研究中队列G（一线治疗）的主要研究结果显示，派姆单抗联合培美曲塞和卡铂（Pembro+PC）相比单独化疗(PC)显著提高了客观缓解率，延长了中位无进展生存期，据此美国FDA批准派姆单抗联合培美曲塞和卡铂用于无驱动突变的晚期非鳞NSCLC一线治疗。
今年ESMO年会上更新了队列G的随访数据，在客观缓解率和中位无进展生存期方面Pembro+PC组继续显著优于PC组。
（Pembrp+PC组客观缓解率(ORR)56.7%，PC组为31.7%）
（Pembro+PC组的中位无进展生存期为19.0个月，PC组的为8.9个月）
由于较高的交叉治疗比例，Pembro+PC组与PC组的总生存期没有统计学差异，但随着随访时间延长，Pembro+PC组的总生存期优势在扩大。
目前Pembro+PC组的中位总生存期仍未达到，而PC组为20.9个月，我们可以看到两组总生存曲线之间的开口在15个月后有进一步扩大的趋势，意味着Pembro+PC组的生存优势在扩大。
Pembro+PC组严重副作用（3-5级）发生率高于PC组（41% VS 29%），但因副作用停药和死亡的患者比例两组相似，免疫治疗联合化疗副作用较大，但慎重管理仍然可以耐受。
肺癌疫苗Vx-001
法国治疗性肺癌疫苗Vx-001可能在不吸烟/轻度吸烟人群中疗效更好
Vx-001是首个基于优化的隐性多肽（optimized cryptic peptides）开发的肿瘤疫苗，此类经优化的隐性多肽疫苗具有很强的免疫原性，让免疫系统更好地对肿瘤进行识别。
研究分析了190例入组的患者，这些患者均系HLA-A2阳性，肿瘤表达TERT，且接受一线含铂化疗后肿瘤没有进展的。这些患者随机接受Vx-001或安慰剂维持治疗，结果总体而言，Vx-001组和安慰剂组的总生存期没有统计学差异。
总体人群的生存曲线，蓝色曲线为Vx-001组，灰色曲线为安慰剂组，两者没有统计学差异。
但亚组分析发现，在不吸烟或轻度吸烟（吸烟史少于25年）患者中Vx-001组的总生存期显著长于安慰剂组（20.7个月VS 7.9个月），这类患者多数是肿瘤免疫原性低的患者，简单说就是这类患者的肿瘤没有或不容易被免疫系统识别，Vx-001可以帮助这类患者的免疫系统识别肿瘤。
不吸烟或轻度吸烟人群的生存曲线，蓝色曲线为Vx-001组，灰色曲线为安慰剂组，两组曲线明显分开。
相反正在吸烟或重度吸烟患者，肿瘤免疫原性较强，免疫系统早就识别出肿瘤，只不过免疫细胞被PD-L1等因素抑制无法对付肿瘤，所以这类患者应用Vx-001效果不明显，而应用PD-1/PD-L1单抗效果较好。
绿框处上为不吸烟/轻度吸烟人群，下为正在吸烟/重度吸烟人群，数据点越偏左代表Vx-001越有获益，越偏右代表安慰剂越有获益。
更令人惊喜的是，Vx-001组中不吸烟/轻度吸烟患者后续应用PD-1/PD-L1单抗，相比安慰剂组中同类患者的总生存期更长（24.7个月VS 15.2个月），提示Vx-001的确有可能激活了这类患者免疫系统。
受试患者后续治疗的疗效，蓝色曲线为接受PD-1/PD-L1单抗治疗，灰色曲线为没有接受PD-1/PD-L1单抗治疗。
图片上半部分为不吸烟/轻度吸烟患者的生存曲线，安慰剂组是否接受PD-1/PD-L1单抗治疗没区别，而Vx-001组接受PD-1/PD-L1单抗治疗生存期明显延长。
图片下半部分为正在吸烟/重度吸烟患者，可以看到这类患者接受PD-1/PD-L1单抗治疗生存期也明显延长。
白介素-10 AM0010联合PD-1单抗
白介素-10 AM0010联合PD-1单抗可提高治疗NSCLC的客观缓解率
AM0010在ASCO 2017年会上已有报道，它激活、扩增肿瘤抗原刺激的CD8+T细胞，可以增强PD-1单抗的疗效。今年ESMO 年会上更新了AM0010联合PD-1单抗治疗34例晚期NSCLC患者的数据，这些患者都经过重度治疗（2线甚至3线以上）。
目前数据显示AM0010联合纳武单抗的客观缓解率（ORR）为36.4%，疾病控制率82%，中位无进展生存期和总生存期仍未达到，相比过往报道的单用派姆单抗疗效有明显提高，而且不论PD-L1表达高低，联合AM0010均能提高客观缓解率。
AM0010联合PD-1单抗的治疗相关副反应都是可逆的，3、4级严重副反应包括：血小板减少症（8例），贫血（7例），疲劳（6例），皮疹（4例），发热（2例），高甘油三酯血症（3例）和肺炎。
划绿色处为过往报道派姆单抗单药二线治疗NSCLC的疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）、中位无进展生存期（mPFS）、中位总生存期（mOS）数据；划红色处为AM0010联合纳武单抗三线治疗的相关数据。其他为AM0010单药和联合派姆单抗的相关数据，但病例数量较少。
AM0010联合PD-1单抗的客观缓解率，无论PD-L1表达高低，相比过往报道派姆单抗单药客观缓解率都有一倍左右甚至更高的提升。