肌张力障碍的诊断与治疗策略
来源：《浙江医学》2019年第41卷第14期
作者单位：310016 杭州，浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经内科
胡兴越，医学博士，主任医师，博士生导师，浙江大学脑医学研究所副所长，浙江大学医学院附属邵逸夫医院神经内科主任。并担任浙江省神经病学分会副主任委员，浙江省神经病学分会头痛学组组长，浙江数理医学学会神经病学精准诊治专业委员会主任委员，浙江省医师协会神经内科医师分会副会长，中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍疾病学组成员，中国医师协会神经病学分会帕金森病及运动障碍疾病专业委员会委员, 中国卒中学会全科医学与基层医疗分会副主任委员，国家卫生计生委脑卒中防治工程委员会常务委员，中国研究型医院学会头痛与感觉障碍学会常务委员，中国研究型医院学会介入神经病学专业委员会常务委员。擅长脑血管病、头痛头晕及运动障碍疾病的诊断和综合治疗。主持和主要参与国家自然科学基金项目和省自然科学基金项目各4项，参与国家和省科技重大专项各1项。发表SCI论文 25篇，主编专著5部，获省科技进步奖2项。
肌张力障碍是一种间歇或持续性肌肉痉挛性收缩所导致的重复异常运动、姿势异常或两者均有的运动障碍疾病，是位列帕金森病、原发性震颤之后的第三大运动障碍疾病，致残率高，严重影响患者的生活质量。自1911年德国医学家Oppenheim首次提出肌张力障碍的概念已逾百年，随着遗传基因研究的进展及有效治疗方法的逐步成熟，近年来肌张力障碍开始成为基础与临床研究的热点。本文希望通过总结国内外最新研究进展结合我国中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组《肌张力障碍诊断与治疗指南》、《中国肌张力障碍脑深部电刺激疗法专家共识》以及本院肉毒毒素中心的研究经验，就肌张力障碍的定义、分类、基因研究及治疗进展等热点作一述评。
1 肌张力障碍的定义
我国《肌张力障碍诊断与治疗指南》中沿用的定义还是肌张力障碍医学研究基金会（DMRF）顾问委员会于 1984 年提出的：一种不自主、持续性肌肉收缩引起的扭曲、重复运动或姿势异常综合征。主动肌与拮抗肌收缩不协调或过度收缩引起的不自主运动和异常姿势是肌张力障碍的特征性表现。2013年运动障碍疾病协会（MDS）更新了其定义为：肌张力障碍是一种间歇或持续性肌肉痉挛性收缩所导致的重复异常运动、姿势异常或两者均有的运动障碍疾病。主要特征为模式化的扭转样不自主异常运动，可伴震颤，伴肌肉活动的过度/溢出。其他特征包括，任务特异性：某些主动运动诱发或加重；可存在缓解技巧：某些活动或某些部位触摸改善症状；零点效应：某一种姿势或状态，肌张力暂时消失或明显缓解；镜像现象：正常侧随意运动时可诱发患侧肌张力障碍。上述特点均有助于区分肌张力障碍与其他运动障碍表现。
2 肌张力障碍的分类
目前肌张力障碍最新的分类主要根据临床特点和病因两条轴来分，用以临床诊断、判断预后和指导治疗。其中临床特点又可根据发病年龄、症状分布、时间模式、是否合并其他运动障碍表现及是否合并其他神经系统表现等进一步分类。
2.1 根据临床特点分类
2.1.1 根据发病年龄分类 我国第1版《肌张力障碍诊断与治疗指南》以26岁为界进行肌张力障碍分类。早发型：≤26岁，一般先出现下肢或上肢的症状，常常进展累及身体其他部位；晚发型：＞26岁，症状常先累及颜面、咽颈或上肢肌肉，倾向于保持其局灶性或有限地累及邻近肌肉。这一分类以26岁为界主要参照DYT1基因谱的分布，但对其他肌张力障碍并无明确分类依据。2013年MDS建议将肌张力障碍参照其他神经系统疾病分类，分为婴儿（出生至2 岁）、儿童（3~12 岁）、青少年（13~20 岁）、成年早期（21~40 岁）、成年晚期（＞40 岁），以增加神经系统年龄分类的统一性。
2.1.2 根据症状分布分型 （1）局灶型：单个身体区域受累，如眼睑痉挛、口下颌肌张力障碍、书写痉挛、痉挛性构音障碍、痉挛性斜颈等。（2）节段型：2个或更多连续的身体区域受累，如颅段肌张力障碍（Meige综合征）等。（3）多灶型：2个不连续或更多（连续或不连续）的身体区域受累。（4）全身型：躯干和至少2个其他部位受累。与以往概念不同，必须要有躯干受累而非下肢受累。（5）偏身型：半侧身体受累，一般都是获得性肌张力障碍，常为对侧半球损害所致。
2.1.3 根据时间模式分类 按疾病病程分为稳定型和进展型。按其不同的变异性分为：（1）持续性：基本持续存在，且程度接近。（2）任务特异性：仅在特定动作或任务时出现，如书写痉挛。（3）昼夜波动性：一天内症状严重程度和表现形式存在波动，如多巴反应性肌张力障碍。（4）发作性肌张力障碍：某一扳机事件诱发且呈自限性，突发突止。最常见的是以下3类：DYT10（PRRT2）：发作性运动诱发性运动障碍；DYT8（PNKD）：发作性非运动诱发性运动障碍；DYT18（SLC2A1）：发作性过度运动诱发性运动障碍。
2.1.4 根据是否合并其他运动障碍表现分类 （1）单纯性肌张力障碍：肌张力障碍是唯一的运动症状，可伴有震颤。（2）复合性肌张力障碍：除肌张力障碍外，还合并其他运动障碍，如肌阵挛、帕金森症等。（3）复杂性肌张力障碍：合并其他运动障碍形式。
2.1.5 根据是否合并其他神经系统或全身受累表现分类 可合并神经系统及全身受累的疾病，如Wilson病、脊髓小脑性共济失调（SCA）等。
2.2 根据病因分类 2013年MDS摒弃了既往原发性/继发性肌张力障碍的分类方法，将肌张力障碍的分类更新按照以下两条轴进行。
2.2.1 是否存在神经系统病理改变 这种改变包括大体的改变、显微镜下改变或是分子水平的改变。（1）有神经系统退行性病变证据；（2）有结构性病变证据；（3）无神经系统退行性病变或结构性病变证据。
2.2.2 遗传或获得性
2.2.2.1 遗传性 主要指已明确致病基因包括常染色体显性遗传疾病[DYT1、DYT5a、DYT6、DYT11、DYT12、脑组织铁沉积性神经变性疾病（NBIA）、齿状核红核苍白球路易体萎缩症（DRPLA）、亨廷顿病等]、常染色体隐形遗传疾病（肝豆状核变性、DYT16、DYT5b等）、X连锁隐形遗传疾病（DYT3、Lesch-Nyhan综合征、Mohr-Tranebjaerg综合征等）、线粒体遗传相关肌张力障碍。
2.2.2.2 获得性 指明确存在病因的肌张力障碍，如围生期脑损伤、感染、药物、毒物、血管性、肿瘤、外伤、心因性等。
2.2.2.3 特发性 指病因不明的肌张力障碍，分为散发性和家族性。大多数成人起病的局灶性/节段性肌张力障碍属于这一类型。随着对肌张力障碍相关基因的不断认识，特发性肌张力障碍中部分可能会被重新分类到遗传性肌张力障碍。
3 基因研究进展及临床应用
目前发现肌张力障碍相关基因已超过200个，其中单纯性肌张力障碍致病基因已明确有5个，复合性肌张力障碍致病基因已明确有10个。
已明确的单纯性肌张力障碍致病基因包括：DYT1（TOR1A）、DYT6（THAP1）、DYT24（ANO3）、DYT25（GNAL）、DYT28（KMT2B）。其中表现为全身型常见基因的有DYT1、DYT6、DYT28，表现为局灶型/节段型常见基因的有DYT6、DYT24、DYT25。
已明确的复合性肌张力障碍致病基因包括：肌张力障碍合并帕金森病致病基因有DYT3（TAF1）、DYT5[DYT5a（GCH1）、DYT5b（TH）]、DYT12（ATP1A3）、DYT16（PRKRA），发作性运动障碍基因有DYT10（PRRT2）、DYT8（PNKD）、DYT18（SLC2A1），肌张力障碍合并肌阵挛致病基因主要有DYT11（SGCE）及SPR。
复杂性肌张力障碍：肌张力障碍作为表型之一，经常观察到其他神经系统体征的表型。复杂性肌张力障碍的相关基因异常也可以肌张力障碍为唯一或主要表现，尤其是疾病早期，诊治过程中要警惕这类疾病。相关的致病基因包括：NBIA的PKAN，SCA（SCA2、SCA3、SCA17 3者最为常见、SCA1、SCA6、SCA14、SCA8、DRPLA等），痉挛性截瘫的SPG48（AP5Z1）、SPG35（FA2H）、SPG26（B4GALNT1），棘红细胞病的VPS13A，亨廷顿病的HTT、类亨廷顿病2的 JPH3，肝豆状核变性的ATP7B，线粒体病的mtDNA、核基因，生物素-硫胺素反应性基底神经核疾病的SLC19A3及其他代谢相关的基因等。
临床提示可能与DYT基因相关肌张力障碍临床线索包括：早发型，缓慢进展，日间波动性或发作性，首先受累肢体或躯干的肌张力障碍或全身型肌张力障碍，单纯性肌张力障碍可伴震颤，合并其他运动障碍如肌阵挛、帕金森症等，阳性家族史，多巴丝肼片、卡马西平等疗效良好，无其他运动障碍模式，无其他神经系统和全身系统症状和体征，无中枢神经影像结构异常，不伴有神经系统退行性或其他获得性病变的证据。
但肌张力障碍存在基因型-临床表型的高度异质性的临床现象，一种基因异常可表现有不同表型，同一表型又可有许多不同的基因导致。随着基因技术进展，肌张力障碍panel、帕金森症候群panel、临床外显子等检测方法的开发，可以发现更多的致病基因。建议基于病史特征、家族史、体征和辅助检查，特别是头颅MRI，选择合适的基因检测方法，提高阳性率，协助精准诊断。基因检测还能协助制定治疗方案，如DYT1患者优先推荐脑起搏器手术。临床医师通过基因检测可发现一些可治疗性的疾病，如DYT5患者选用多巴丝肼片制剂、DYT10患者选用卡马西平、肝豆状核变性患者选用驱铜治疗、生物素-硫胺素反应性基底神经核疾病患者选用高剂量生物素和硫胺素等。
4 治疗
肌张力障碍的治疗策略及方法与其分类、分型密切相关。主要分为病因治疗及对症治疗。
4.1 病因治疗 病因治疗主要针对有明确病因的肌张力障碍。多巴反应性肌张力障碍采用左旋多巴替代治疗疗效好；而其他形式肌张力障碍采用左旋多巴治疗有效率约为15%。对于肌张力障碍患者建议首先尝试小剂量左旋多巴。发作性肌张力障碍为离子通道病，首先选择小剂量钠通道拮抗剂如卡马西平治疗，能有效改善运动诱发发作性肌张力障碍。迟发性运动障碍及时停用相关药物。其他遗传性疾病如Wilson病选用D-青霉胺和(或)硫酸锌促进铜盐排泄，生物素-硫胺素反应性基底神经核疾病患者选用高剂量生物素和硫胺素等。
4.2 对症治疗 对症治疗原则上应根据肌张力障碍患者的具体情况，权衡利弊，选择一般治疗、理疗、口服药物治疗、肉毒毒素注射治疗和外科手术治疗等综合措施，实现运动功能的最大改善。一般治疗包括心理治疗、家庭社会支持，也可选择太极拳、气功、理疗、按摩、体疗及多种感觉训练方法和生活技能训练。另外佩戴墨镜、眼镜支架或颈托，使用矫型器械等也有助于症状缓解，减轻致残程度。对局灶型或节段型肌张力障碍首选肉毒毒素注射治疗；而全身型或多灶型肌张力障碍也可选用口服药物治疗或外科手术治疗。目前口服药物治疗主要有抗胆碱药（如苯海索）、肌肉松弛药（如巴氯芬）、苯二氮卓类药物（如氯硝西泮、劳拉西泮）、单胺能耗竭剂（丁苯那嗪）等。而近10余年外科手术治疗的热点集中在脑深部电刺激术（deep brain stimulation，DBS）。
4.2.1 肉毒毒素注射治疗 肉毒毒素是肉毒梭状芽孢杆菌在生长繁殖过程中产生的一种细菌外毒素，通过阻滞运动神经末梢乙酰胆碱的释放发挥化学性去神经支配作用，达到松弛肌肉的作用。依其毒性和抗原性的不同，分为A、B、C1、C2、D、E、F、G、H型，目前国内仅有A型肉毒毒素。随着肉毒毒素应用的逐步成熟，该技术已广泛应用于肌张力障碍以改善肌肉异常或过度收缩相关的疼痛、震颤及姿势异常。
近10余年来大量循证医学证据证明了肉毒毒素在运动障碍疾病治疗上的有效性和安全性。从2008年美国神经病学会（American Academy of Neurology，AAN）肉毒毒素治疗运动障碍疾病指南推荐，2011年欧洲神经病学协会（European Federation of Neurological Societies，EFNS）原发性肌张力障碍诊断治疗指南，到2016年AAN指南的更新，上述指南推荐肉毒毒素在肌张力障碍应用中的级别也有所更新。2018年，我国首部《中国肉毒毒素治疗应用专家共识》参考AAN的证据分级和推荐分级方法，结合中国专家的实际经验，推荐A型肉毒毒素作为颈部肌张力障碍（A级）和眼睑痉挛（B级）的一线治疗，对内收型痉挛性构音障碍（B级）一线治疗、上肢局灶性肌张力障碍（B级）有一定疗效，对下肢局灶性肌张力障碍（C级）、口下颌肌张力障碍（C级）可能有效，见表1。
4.2.2 DBS 继DBS疗法被欧盟以及美国食品与药物管理局批准用于治疗肌张力障碍之后，2016年国家食品药品监督管理总局批准DBS治疗原发性肌张力障碍。
目前，国内外指南都相继指出DBS是治疗肌张力障碍的安全有效方法。《中国肌张力障碍诊断与治疗指南》明确指出DBS可治疗药物不能充分改善症状的原发性（家族性或散发性）全身型、节段型的肌张力障碍以及药物难治性局灶型肌张力障碍（如颈部肌张力障碍）；2011年EFNS发表的《原发性肌张力障碍诊断与治疗指南》明确推荐：（1）内侧苍白球（globus pallidus internas，GPi）-DBS可用于口服药物或肉毒毒素无法改善的原发性全身型或节段型肌张力障碍（A级推荐）；（2）GPi-DBS可用于治疗口服药物或肉毒毒素治疗效果不佳的颈部肌张力障碍（B级推荐）；（3）GPi-DBS可用于治疗迟发性肌张力障碍（C级推荐）。近年来循证医学证据表明以丘脑底核为靶点的DBS对原发性全身型、节段型肌张力障碍以及难治性迟发性运动障碍也安全有效。
最新发表的《中国肌张力障碍脑深部电刺激疗法专家共识》归纳总结了肌张力障碍DBS疗法的适应证：（1）口服药物和肉毒毒素等非手术疗法无法有效改善致残性运动症状、日常生活能力和剧痛的单纯型（特发性或遗传性）全身型肌张力障碍、单纯型（特发性或遗传性）节段型肌张力障碍；（2）口服药物和肉毒毒素等非手术疗法治疗无法有效改善致残性运动症状、日常生活能力的单纯型（特发性或遗传性）局灶型肌张力障碍（如颈部肌张力障碍、口下颌肌张力障碍、书写痉挛等）；（3）对于诊断明确的DYT1全身型、节段型肌张力障碍可以首先考虑DBS；（4）部分非手术治疗效果不佳的中重度获得性肌张力障碍，主要指药物迟发性全身型、节段型、局灶型肌张力障碍；（5）部分非手术药物治疗效果不佳，以肌张力障碍（全身型、节段型、局灶型）为突出表现伴或不伴其他运动障碍疾病症状的神经系统变性疾病可以谨慎尝试DBS，如NBIA、棘红细胞病。
值得指出的是肌张力障碍的DBS治疗与帕金森病患者DBS治疗不同，其治疗疗效并非立竿见影，需在术后3~6个月甚至更长时间通过多次参数调整以达到最佳疗效。
肌张力障碍是常见的运动障碍疾病之一，或是其他累及神经系统疾病的一个临床症状。新定义有助于识别肌张力障碍和其他运动障碍特征。新分类更有助于临床医生的病因分析和治疗选择。基因检测选择基于临床特征、家族史、体征和辅助检查（特别是头颅MRI结果），有助于精准诊断和治疗方案制定。肌张力障碍处理以病因和综合治疗为基础，对症治疗肉毒毒素注射和DBS有较强循证依据支持和指南推荐。