可治性罕见病—血管性假性血友病

一、疾病慨述

血管性血友病又称vWD(von Willebrand disease)，是一种家族性出血性疾病，为常染色体显性遗传，个别亚型呈隐性遗传，男女均可患病。本病是由于患者的血管性血友病因子(von Willebranddisease factor，vWF)基因突变，导致血浆vWF数量减少或质量异常^[1]。典型vWD不仅Ⅷ因子相关抗原(ⅧR: Ag)活性降低，同时伴有Ⅷ因子瑞斯托酶素辅因子(ⅧR: RCOF)减少或缺乏，重度患者可伴有Ⅷ：c降低。vWF在止血过程中主要通过与血小板膜GPlb一Ⅸ复合物及内皮下胶原结合'介导血小板在血管损伤部位的黏附；vWF也与因子Ⅷ结合，作为载体具有稳定因子Ⅷ的作用。此外，vWF也能结合GPⅡb一Ⅲa，参与血小板的聚集过程。本病多在儿童期发生出血倾向，少数患者至成年以后才出现临床症状，但其程度比血友病甲轻，有患者在家系调查时被发现。

二、临床特征

vWD可以是vWF量的减少，也可以是质的异常。vWD的出血程度和部位等与血友病的出血在临床表现上有很大区别。根据vWF缺失的特熙分为轻（1型）、中（2型）、重型（3型）（见下表）^[2]。vWD的出血一般较轻，最常见的症状是皮肤紫癜、反复鼻出血或牙龈出血，外伤或手术后可出血不止，女性患者常有月经过多或分娩后大量出血。重症患者出血明显，除皮肤黏膜渗血外，可伴瘀点、瘀斑或血肿，偶见胃肠道出血或关节出血。患者的出血症状可能随着年龄增加而减少。血管性假性血友病的分型^[2]

三、诊断

(1)有或无家族史，有家族史者符合常染色体显性或隐性遗传规律。

(2)临床有黏膜紫癜、血肿，创伤、手术时有或无异常出血史，少数患者可有关节腔、肌肉或其他部位出血现象。

(3)实验室有助于诊断的检查^[1]。

①血小板形态和计数正常，出血时间延长，血小板黏附率减低。

②凝血筛选检查：活化的部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time，APTT)延长或正常，凝血酶时间( thrombin time，TT)和凝血酶原时间(prothrombin time，PT)正常。

③Ⅷ因子活性(Ⅷ：C)正常或减少（减少程度比血友病A轻，多在3%～40%）。

④Ⅷ因子相关抗原(ⅧR：Ag)减少是诊断vWD的重要指标。

⑤vWF多聚体分析：正常人及1型vWD患者的vWF多聚体结构为分子量从大到小的序列，可多至15～17条区带。1型：多聚体正常。2A、2B型大多数缺乏高分子多聚体。2M、2N型的高分子多聚体正常。3型：无区带。

⑥必须排除血小板功能缺陷性疾病。

四、鉴别诊断

1．血友病甲

该病为X染色体隐性遗传性疾病，由女性传递，男性发病。临床表现为反复重度出血倾向，以深部肌肉和关节出血为主。实验室检查：出血时间延长，APTT延长，PT正常。确诊实验：ⅧR：C不同程度降低，ⅧR：Ag正常。

2．血管性出血

该病主要为血管壁异常导致，分为先天性（如遗传性毛细血管扩张症等）和获得性（如维生素C缺乏症等）。这类疾病表现以皮肤黏膜轻度出血为主，女性患者月经期延长，无肌肉关节出血。实验室检查除出血时间延长外，凝血筛查和因子检查均正常。如怀疑先天性血管壁异常，毛细血管镜检查为确诊。怀疑后天性则喂养史询问可提示，大剂量维生素C补充即可改善症状。

3．血小板减少症

该病以皮肤黏膜出血为主要表现，出血程度与血小板减少数量成正比，随着血小板恢复而出血改善为主要鉴别点。实验室相关检查可作为鉴别依据。

4．其他凝血因子缺乏

该病有先天性和获得性凝血因子缺乏，除出血表现和严重程度外可以鉴别，出、凝血筛查和凝血因子鉴定可以鉴别

五、治疗

1．预防出血

对vWD患儿应加强照顾，避免外伤，适当运动，应尽量避免创伤与手术，避免应用影响血小板功能的药物，如阿司匹林类退热剂、吲哚美辛与低分子右旋糖酐。本病最常见的是反复鼻出血，一般压迫或填塞后即可止血，也可用明胶海绵填压^[2]。

2．冷沉淀剂输注

冷沉淀剂的vWF浓度较血浆高10倍，并且vWF多聚体比例高，在我国常用于vWD治疗。每袋以200 mL新鲜冷冻血浆为原料制备的冷沉淀中提取到得vWF量相当于80～140 mL血浆中vWF含量。

vWD患儿有出血时，血浆vWF浓度要调整到正常的20%～30%的水平，有严重出血时要提高到30%～50%的水平，在大手术时要达到50%～70%的水平。vWF在体内的半衰期为12～18 h．故对严重出血或手术的患者应每12小时输注1次。

3．因子Ⅶ(Ⅷ-vWF)浓缩剂

自发性出血、外伤后出血与拔牙时一次给予20U/kg，对小手术每日或隔日给予30U/kg，对大手术则需每日给予50U/kg直至伤口愈合。因子Ⅷ-vWF浓缩剂可显著提高患者血液中因子Ⅷ与vWF浓度，出血时间的延长不易完全纠正，但仍有较好的止血功效^[3、4]。

4．药物

(1)1-去氨基-8-D-精氨酸加雁素（DDAVP，desmopressin，商品名弥凝）是1型vWD患者的首选药物，对2A与2N型可使血浆因子Ⅷ水平暂时增高，对2M型反应不佳。在2B型患者弥凝可能导致血小板计数减少，应视为禁忌。3型患者因体内无vWF生成，故运用弥凝无效。本药注射后可引起心率加快，头痛与面部潮红，主要不良反应为水潴留与低钠血症，这种情况易见于儿童，此时应减慢给药速度与限制饮水。vWD患者使用弥凝未发生过血栓性疾病，但对老年患者仍需谨慎用药^[4]。

(2)抗纤溶药物，如氨基已酸、甲氨苯酸与甲氨环酸等通过与纤溶酶原结合而抑制其活化，保护血块不被溶解而起止血作用。单用抗纤溶药物对不严重的黏膜出血有一定的止血效果，在手术时可与弥凝或血浆制品合用。

六、典型病例

患者，女性，25岁，上海籍。因月经增多伴反复皮肤黏膜瘀点、瘀斑10年就诊。病程中常有牙龈渗血、偶见鼻腔流血，按压即止，未见脏器活动性出血病史。家族内未见类似表现。体格检查：精神状况、生长发育等均与同年龄相符；牙龈红，偶渗血；躯干皮肤偶针尖样出血点，双上／下肢皮肤散在瘀点和陈旧性瘀斑，压之不褪色。心肺无殊，腹平软，肝脏和脾脏均未及。辅助检查结果：APTT70s,PT 13 s,Fg 2.1g,BPC 130XlO9/L,FⅧ:C 21%,FⅨ:C 60%,FⅪ:C 73%,FⅫ:C 81%,

vWF：Ag 30%，BT 16s，vWF：Ristocf A：25%。诊断：血管性血友病，予以DDAVP、低温冷沉淀制剂治疗。

基因检查结果：患儿为组合杂合子，相关的基因变异为：

(1) VWF: NM_000552: exon20: c.C2560T: p.R854W(见图1)

(2) VWF: NM_000502: exon41:c.C7033T: p.Q2345X(见图2)