CHC2021丨心血管疾病遗传与多组学会场撷英
2021年9月18日，中国心脏大会（CHC）2021之“心血管疾病遗传与多组学”会场在线上召开。
论坛由中国医学科学院阜外医院流行病学研究部主办，邀请多位我国心血管疾病遗传多组学研究领域的顶级学者齐聚一堂，从基因组、转录组和蛋白质组学数据的广泛应用，到代谢组和微生物组学数据的积极探索，再到多组学联合分析的创新尝试，为我们带来了一场遗传学大数据和多组学研究的知识盛宴。
西湖大学的杨剑教授给大家介绍了心血管等慢病的遗传学大数据和多组学整合研究。杨教授指出，人类大多常见的性状往往不是单基因调控，而是环境和基因共同调控的。
全基因组关联研究（GWAS）解决了哪些位点和疾病关联的这一问题。然而，在GWAS出现初期存在着遗传率丢失问题，因此，杨剑教授在2010年提供了新的研究方法，把所有的SNPs放在一个混合线性模型中，去估计其所能解释的所有表型变异。此外，杨剑教授还把遗传变异从基因组水平分解到染色体水平，来探究染色体长度和遗传度的关系。
中国药科大学齐炼文教授报告了心血管临床代谢组学研究基本概念，并为我们分享了团队相关研究进展。
报告中介绍了齐教授团队对多中心2324份血浆临床样本进行了非靶向代谢组学分析，发现了冠心病相关的125个差异代谢物。进一步机制研究发现与冠心病进展相关的代谢标志物——N-乙酰神经氨酸(Neu5Ac)作为信号分子激活了Rho-ROCK通路从而触发了RhoA和Cdc42依赖性心肌损伤，后续动物和细胞实验证明沉默神经氨酸酶-1可以有效缓解心肌缺血损伤。药物研究发现抗病毒药物奥塞米韦和扎那米韦，作为神经氨酸酶-1的抑制剂，可以使心肌缺血大鼠的24小时生存率显著提高，相关指标显著改善；中药库筛选发现丹酚酸候选新药能够抑制神经氨酸酶，未来也可以用于治疗缺血性心脑血管疾病；原创新药C-09也在逐步进行优化和转化，期待用于未来心血管疾病的治疗。相关结果为冠心病药物研发提供了新的靶点，也为早已上市的老药再定位开拓了新思路。
北京大学医学部姜长涛教授介绍了代谢性疾病研究进展，并讲述了肠道菌群在代谢性疾病的器官互作、共性发病机理等方面的桥梁作用。
在报告中，姜教授介绍了肠道菌群在人体中作为连接人体与外界环境的新器官和桥梁，能够感知外界环境如药物、饮食、运动等带来的小分子物质的改变如脂多糖、LPS、短链脂肪酸、胆汁酸等，进一步引起宿主代谢的改变。通过临床队列和动物实验，发现肠FXR在小鼠和人中都与肠神经酰胺呈正相关。后续筛选了肠神经酰胺相关代谢通路和基因的表达，发现SMPD3是其主要代谢通路。有多个大型队列发现，神经酰胺是心血管事件独立的危险因素。其机制为直接诱导内皮细胞功能异常，增加巨噬细胞细胞因子的合成。动物实验研究发现肠FXR特异性敲除通过抑制SMPD3-神经酰胺轴减轻动脉粥样硬化，提示肠FXR、SMPD3和神经酰胺在动脉粥样硬化发病过程中的重要作用。
中国科学院微生物研究所研究员王军教授，讲述了数据驱动的微生物组研究以及与人类健康的关系，并讲述了团队相关研究方向和创新。
首先结合肠道宏基因组与心血管疾病，重点介绍了肠道菌群通过对肉碱的代谢增加了循环系统中三甲基胺氧化物的水平,从而导致动脉粥样硬化和冠心病患病风险增加是疾病发生发展的独立的风险因子和治疗靶点。其次，王教授介绍了该团队推动了第三代测序技术（SMRT）的应用和三代测序技术平台的建立，为新一代测序技术发展做出贡献。优化了肠道宏基因中病毒颗粒的富集和测序的方法，加快检测流程可实现一天内样品采集与检测分析。通过新的检测方法进一步检测了新冠肺炎患者肠道病毒颗粒，发现新冠肺炎患者与健康人群肠道病毒颗粒存在差异，且重症患者与轻症患者之间肠道病毒颗粒也存在差异。未来将分析肠道共生病毒在天然免疫和代谢组中的作用，探寻肠道共生病毒作为肠道宏基因组一部分在疾病发生发展中的作用。
中国科学院上海营养与健康研究所的孙亮教授从营养流行病学的角度介绍了多组学在心血管代谢风险因素的人群研究进展。
心血管代谢疾病死亡的膳食风险因素主要包括钠摄入过高以及水果、n-3脂肪酸、蔬菜和全谷物摄入不足。为了解决如何通过膳食来促进健康这一世界难题，国际上提出了精准营养的概念，而这一愿景的实现需要多组学和可穿戴设备的应用。
孙教授课题组从2005年起建立起3000人的队列，收集了环境因素以及遗传、分子表型和疾病等多组学数据，为开展精准营养研究打下坚实基础。首先，在基因组学研究方面，孙亮副研究员团队发现膳食和遗传风险分数（GRS）与血液胆固醇显著相关，而随着GRS的升高，膳食胆固醇对血液胆固醇的影响增大，这一发现提示基于遗传风险来进行膳食干预的重要性。第二，在代谢组学研究方面，孙教授课题组建立了亚洲最大的酰基肉碱数据库和脂质组数据库。肉碱是长链脂肪酸β氧化过程的必要辅助因子，而酰基肉碱是其代谢产物。该团队发现传统风险因素与特定血浆酰基肉碱相结合可以增加17%糖尿病发病预测效力，进一步通过网络分析发现长链n-6脂肪酸对代谢综合征具有保护作用，而这种作用在短-中链酰基肉碱水平较低时被强化。此外，研究团队还发现11种新的鞘脂可以显著增加2型糖尿病发病风险，同时通过孟德尔随机化发现了与2型糖尿病存在因果关系的鞘脂种类，有望作为新的干预靶标。
最后，孙教授分享了膳食干预与微生物组研究的新发现。比如，花生干预在降低基线体重的同时可以增加代谢综合征逆转率，且通过机器学习发现肠道菌群结构可以预测花生干预效果。此外，该团队也发现低碳水化合物膳食在减重的同时能增加对机体有利的HDL-C水平，进一步通过宏基因组和代谢组分析发现，菌群CAG网络、脂肪酸和酰基肉碱的变化均与血脂改善相关，而CAG的变化对血脂改善贡献度最大。
综上所述，通过多组学结合人群研究，孙教授团队的研究成果为膳食干预、菌群结构、机体代谢特征和心血管代谢疾病之间的联系提供了新的见解，且为更好地进行精准营养和慢病防控提供科学依据。
赵坤、刘梦瑶、夏皮卡提江、刘碧森