用啥药？耐药咋办？8个问题详解肺癌EGFR外的靶向治疗 | 2020全球肺癌关注月
肺癌是目前发病率最高的肿瘤，因其早期发现困难，晚期治疗效果不佳成为恶性肿瘤死因第一位的疾病。近年来靶向药物的异军突起，使得部分对靶向药物敏感的非小细胞肺癌患者获益颇多，其生存期和生活质量得以大大提高。除了最常见的EGFR突变，随着这基因检测技术的发展，在肺癌患者中又发现有多个驱动基因。
正值2020全球肺癌关注月，医学界肿瘤频道特邀上海市胸科医院专家进行系列患教科普答疑，本期嘉宾是上海市胸科医院呼吸内科钟润波教授，为大家详解EGFR靶点外的肺癌靶向治疗常见困惑。
钟润波教授：对于ALK重排肺癌患者，以往靶向治疗可选择的药物较少，只有1代ALK-TKI克唑替尼，对于它的使用临床上累积了丰富的经验。目前2代和3代ALK-TKI正在陆续上市，且有部分药物已经进入国家医保。
虽然克唑替尼在临床中使用的时间最长，但它有一定的局限性。其疾病控制时间相对较短，约为10-11个月。大部分患者在使用克唑替尼10-11个月后，可能会出现耐药，此时需要换用其他靶向药或者改为化疗。毒副反应方面，1代ALK-TKI会造成一定的肝脏损伤。
随着越来越多ALK-TKI的出现，医生和患者的选择更多了，目前临床中常使用的靶向药物是阿来替尼。在ALK重排肺癌患者的一线治疗中，阿来替尼的中位疾病控制时间约为3年。3年对比10个月，是非常大的进步。其他药物中，2代ALK-TKI塞瑞替尼的在中国人群中的临床数据还不成熟，从初步研究结果来看其中位疾病控制时间约为3-4年。
当前，从现有的几款靶向药物的疗效来看，对于ALK重排患者，使用1代或2代ALK-TKI，患者的中位总生存期可以达到5-7年，甚至8-9年。因此，对ALK重排也被称为“钻石突变”。
钟润波教授：ALK靶向药耐药后的治疗策略是比较复杂的，它并不像常见的EGFR突变，EGFR突变以后，可以先使用1代EGFR-TKI，耐药后，有一半甚至2/3的患者可以用3代EGFR-TKI治疗。
1代或2代ALK-TKI耐药以后，一般不会直接换成3代ALK-TKI。建议患者在条件允许的情况下，对病灶进行再活检。根据检测结果再来选择适合的治疗方案。患者此前使用1代ALK-TKI后发生耐药，根据基因突变位点，选择2代甚至3代ALK-TKI，治疗后如果再发生突变，再活检，根据出现不同的驱动基因耐药位点，可以再次使用1代或者是两代ALK-TKI治疗，这是ALK重排耐药后的治疗特点。
钟润波教授：通常的观点是，对于基因突变的患者，其治疗以靶向治疗为主。针对ALK重排患者，不推荐单用免疫治疗。从以往的研究结果来看，当患者出现ALK重排后，一线给予靶向治疗联合免疫治疗并未增加疗效，反而增加了副反应。因此，对于ALK重排/融合的患者，首先推荐靶向治疗，耐药后如果后续其它靶向药物没有效果，建议患者进行PD-L1检测，如果是PD-L1高表达，后续治疗可以选择免疫药物，但并非首选。目前比较缺乏这方面的研究数据。
钟润波教授：目前对于晚期NSCLC，常规推荐的驱动基因检测是EGFR和ALK，这两种突变占驱动基因突变患者2/3以上。其他一些突变靶点也是有药物可用的，比如ROS1突变，约占1%-2%，ROS1突变患者使用靶向药物后，其疾病控制时间为2-3年，针对ROS1的靶向药物已经在国内上市。
针对其他一些靶点的药物，有一些在做临床研究并取得了比较好的疗效，比如c-MET的扩增及c-MET基因14号外显子跳跃、HER2 20外显子插入。国内也进行了一系列的临床研究，当药物可及后，对于这些小众靶点，我们也会有比较多的治疗手段。
钟润波教授：c-MET蛋白过表达是从蛋白水平上来检测的，我们并不认为c-MET过表达是原发的驱动基因，它可能只是继发的下游信号的改变，患者可能有其他的激发因素，比如患者可能有EGFR、ALK、RAS等基因突变，同时伴有c-MET蛋白过表达，蛋白的过表达并不能作为靶向治疗的依据。
c-MET扩增分为原发性扩增和继发性扩增，原发性扩增相对较少，克唑替尼对其有一定效果，但疾病控制时间只有约4-5个月。新药赛沃替尼对原发性、继发性c-MET扩增都有一定效果，目前国内临床试验已经完成，估计会在不久的将来会上市。
c-MET基因14号外显子跳跃突变是近两年大家关注的热点，其用药和c-MET扩增基本上是类似的，但相对来说它是一个独立的驱动基因，如果发生c-MET基因14号外显子跳跃，通常是原发性，使用克唑替尼或者赛沃替尼可以获得一定疗效。
钟润波教授：在没有发现EGFR突变时，我们把肺癌分为两大类，一大类是有KRAS突变的，一大类是没有KRAS突变的。KRAS突变可能和吸烟关系密切，在肺癌患者中，长期吸烟的患者通常会出现KRAS突变。虽然我们知道KRAS突变是肺癌的一个驱动基因，但是多年来在这方面的进展是乏善可陈的。
经过一些临床研究，我们知道KRAS突变有很多亚型，有G12C、G12V、G12A、G12D 等，其中针对G12C，近两年有一个新药AMG 510，已经经过了前期的I期和II期临床研究，在高加索人群中的临床研究疗效较好，目前国内也在进行类似临床研究，将来KRAS G12C位点突变可能会有靶向药物可以选择。但是，其他突变位点，例如G12V、G12A、G12D 等，我们还没有靶向药物。
在临床研究和工作中，我们发现有KRAS突变的患者，往往PD-L1表达程度较高，这类患者或许可以从免疫治疗中获益的。
钟润波教授：TP53是一个比较常见的合并突变，它往往会和其他的驱动基因突变同时出现。我们认为TP53突变出现往往预示着靶向治疗的疗效可能会打折扣。如果患者发现EGFR突变和TP53突变同时出现，该患者单用TKI疗效可能较差，这是我们目前知道的患者预后略差的原因。
钟润波教授：一般我们认为肺癌是由单个驱动基因突变引起的疾病，如EGFR突变、ALK重排或者ROS1突变引起的肺癌。在个别情况下，通过二代测序会发现一些患者既存在EGFR突变，又存在ALK重排，这种情况下如何使用靶向药物是存在争议的。
有些研究认为，在条件允许的情况下，建议患者进行通路的磷酸化检测，看哪一条通路的磷酸化程度较高，可以使用针对这条通路的药物进行治疗。如果不能明确磷酸化程度，可以同时使用针对两条通路的靶向药物，但是该治疗方案费用较高，且毒副反应相对较大。
本文首发：医学界肿瘤频道
本文作者：Sunny