Cell：停滞数十年后，普林斯顿大学发现不会耐药的“超级抗生素”

抗生素耐药性是当前全球卫生、食品安全和发展的最大威胁之一，它会影响到每个人，而且越来越多的病菌感染（如肺炎、结核病和沙门氏菌病）变得更难治疗，其原因就在于许多抗生素的有效性都出现了大幅下降，面对不断出现的“超级细菌”，已有抗生素更是束手无策。

近日，普林斯顿大学的一个研究小组在 Cell 杂志上发表报告称，他们发现了一种具有双机制的抗生素 SCH-79797，如一支 “带毒的箭” 刺穿细菌的细胞壁，靶向破坏细胞内的叶酸，且几乎不会产生耐药性。

论文通讯作者、普林斯顿大学的生物学教授 Zemer Gitai 表示，“SCH-79797 是第一种可靶向革兰氏阳性和革兰氏阴性菌而不产生耐药性的抗生素。作为科学家，我们最兴奋的是我们发现了这种抗生素的工作原理，它通过一个分子内的两种不同机制进行攻击。我们希望这是可以推广开来，将来会带来更好的抗生素和新型抗生素。”

没有参与这项研究的斯坦福大学生物工程、微生物学和免疫学教授 KC Huang 表示，这种毒箭模式可能会给抗生素的研发带来一场革命。“值得强调的是，抗生素的研究已经停滞了几十年，”Huang 说，“很少有哪个科学领域研究得如此透彻，却又如此需要注入新能量。”

研究人员 James Martin 博士说道，“对于抗生素研究人员来说，这就像是发现了将铅转化为黄金的配方，或者骑上了独角兽，这是每个人都想要的东西，但没有人真的相信它的存在。”

抗生素研究的圣杯

抗生素是用于预防和治疗细菌感染的药物，抗生素产生杀菌作用主要有 4 种机制，即：抑制细菌细胞壁的合成、与细胞膜相互作用、干扰蛋白质的合成以及抑制核酸的复制和转录。

但是抗生素的使用也会导致细菌迅速进化产生耐药性。这也是抗生素最大的弱点，即会导致细菌迅速进化来抵抗它们。

一般说来，细菌有两种类型，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，两者关键的区别在于革兰氏阴性细菌被外层包裹着，大部分抗生素都被它屏蔽了，而近 30 年来，没有一款新的革兰氏阴性菌药物上市

金黄色葡萄球菌

SCH-79797 是一种 PAR-1 抑制剂，2000 年左右被研发用于抗凝血治疗，后来由于疗效不佳而退市。2018 年，Gupta 等人在研究它的抗凝血活性时发现其能促进中性粒细胞对抗细菌，或者可以直接作为抗生素。

而这些普林斯顿大学的研究小组领导者 Gitai 决定对 SCH-79797 作为抗生素的可能性及机制进行探究。

结果，研究团队发现，即使这次细菌付出极大的努力，它们也无法对这种化合物产生任何抵抗。也就是说，作为一种抗生素，SCH-79797 似乎是 “不可抗拒”的。

传统的抗生素研究，包括许多新找到的可以杀死细菌的潜在分子，往往在细菌繁殖数代后就会对其产生抗药性。但由于 SCH-79797 是不可抗拒的，因此研究人员没有任何可以反向对比的东西，来寻找抗药性产生的证据，以及揭示抗药性产生的确切机制。

Gitai 说：“这是一个真正的技术壮举，从使用的角度来说，没有阻力是一个优势，但从科学的角度来说，这是一个挑战。”

研究团队面临着两个巨大的挑战：一是因为任何东西都无法抵抗 SCH-79797，所以需要证明不会出现耐药性，二是弄清楚这种强大的抗生素是如何工作的。

为了证明 SCH-79797 不会产生耐药性，Martin等人尝试了无数种不同的测定和方法，没有一种方法揭示出细菌对 SCH 化合物的耐药性。最后，研究人员尝试了一种蛮力测试：在 25 天的时间里“连续传代”实验，这意味着研究人员一次又一次地将细菌暴露于这种药物中。

由于细菌每代大约需要 20 分钟的时间，所以细菌有数百万的机会进化出抗药性，但实验的最终结果，仍是细菌没有产生耐药性。

Gitai和Martin

此外，为了对比，研究小组还对其他抗生素 (新霉素、甲氧苄氨嘧啶、乳链菌肽和庆大霉素) 进行了连续传代，结果都显示细菌迅速对这些抗生素产生了耐药性。研究人员还尝试用 SCH-79797 来对付已知的耐药性细菌，包括淋病奈瑟氏菌（Neisseria gonorrhoeae），该菌在疾病控制和预防中心发布的紧急威胁排名中名列前五。

Gitai 说道，“淋病在多药耐药性方面构成了巨大的问题，我们已经没有治疗淋病的药物了。而这次我们的实验表明 SCH-79797 仍然杀死了该菌株，我们对此感到非常兴奋。”

带毒的箭头

此外，研究人员花了数年时间，尝试使用多种方法来确定这种全新的抗生素是如何杀死细菌的，使用方法从从发现青霉素以来的经典技术一直到最先进的技术。

Martin 称其为 “除了厨房水槽之外的所有东西” 的方法，它最终揭示了 SCH-79797 抗菌的原理，是基于使用两种不同的机制，就像一个涂了毒药的箭头。

箭头对准外膜，甚至刺穿革兰氏阴性细菌的厚盔甲，而毒素则分解了叶酸，而叶酸则是 RNA 和 DNA 的基本组成部分。研究人员惊奇地发现，这两种机制是协同运作的。

Bratton 说:“如果你把这两部分（市面上有一些药物可以攻击这两种途径中的任何一种）只倒入同一个容器中，就不会像我们的分子那样有效地杀死它们。”

但这也产生了一个问题：原始的 SCH-79797 分子杀死人体细胞的能力和杀死细菌细胞的水平大致相当，这意味着作为一种药物，它有先杀死患者才杀死感染的危险。

为了解决这一 BUG，研究人员又开发了衍生产品 Irresistin-16，修复了该问题。Irresistin-16 对细菌的杀伤效力是人类细胞的近 1000 倍，是一种很有前途的抗生素。作为最后的确认，研究人员证明他们可以使用 Irresistin-16 来治疗感染了淋病奈瑟氏球的小鼠。

这种全新机制的潜在抗生素药物，其杀菌效力和几乎不产生耐药性的性质，或将指引一个全新的抗生素药物研发方向。

KC Huang 表示，带毒的箭头，即两种攻击细菌的机制之间的协同作用，可以提供确切的信息，这种化合物本身已经很有用了，不仅如此，人们还可以受此启发开始设计更多新的化合物。这就是这项工作如此令人兴奋的原因。

“这样的研究表明，我们可以回过头来，重新审视我们认为在开发新抗生素时存在的局限。”

参考链接：
https://www.princeton.edu/news/2020/06/03/princeton-team-develops-poisoned-arrow-defeat-antibiotic-resistant-bacteria
https://www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674(20)30567-5.pdf
https://www.who.int/zh/news-room/fact-sheets/detail/antibiotic-resistance