乳酸对炎症与肿瘤微环境中免疫反应的调节作用
❀ 综述目的 ❀
肿瘤与免疫介导的炎症性疾病（IMIDs）具有相似的代谢微环境，如乏氧、乳酸和其它代谢中间产物水平升高、营养缺乏等，但两者却存在一些截然对立的免疫特征，比如肿瘤微环境抑制免疫监测，而IMIDs微环境则促进炎症反应。
脂质代谢在激活巨噬细胞极化、T细胞分化等方面具有重要作用，同时肿瘤细胞脂肪酸合成最重要的意义之一是改变肿瘤细胞的膜组成和流动性，从而对化疗产生更强的抵抗力。免疫细胞中的FAS激活则能降低肿瘤组织驻留的树突状细胞的免疫刺激能力。
该综述描述了乳酸调控免疫反应的机制，以及在肿瘤和炎症性疾病微环境中对乳酸截然不同的反应是如何形成的。
❀ 综述精要 ❀
Key points:
滑膜成纤维细胞需要转变细胞代谢方式以满足其增殖和快速激活的代谢需求，主要表现为葡萄糖摄取增加，进而糖酵解增加；
一些代谢中间产物进入磷酸戊糖途径（PPP）以支持细胞增殖和存活，而另一些代谢中间产物进入三羧酸循环（TCA）以支持脂肪酸合成（FAS）和氧化。
乳酸不仅仅是新陈代谢的副产品，而且具有重要的免疫调节作用。T细胞经表达上调的乳酸转运体摄取乳酸，乳酸进入T细胞后，会抑制T细胞糖酵解，同时通过PKM2-STAT3信号传导和脂肪酸合成（FAS）诱导IL-17的产生。因此，在炎症部位，乳酸可阻滞T细胞病促进炎性细胞因子的产生，起到炎症扩大器的作用。
乳酸穿梭功能
Key points:
乳酸在体内的生产细胞和消费细胞之间穿梭，即糖酵解细胞产生乳酸，并排入微环境，乳酸进一步进入氧化细胞，影响后者增殖和各项生理功能。
在炎症性疾病的背景下，乳酸触发一系列的细胞内信号，促进慢性炎症过程。乳酸可介导炎症组织中T细胞运动受抑伴随着糖酵解的减少，促进CD4 T细胞增殖和向促炎症亚群的转换。
在肿瘤微环境中，来自癌细胞或基质细胞的质子偶联乳酸排在酸性表型的保存中起着只至关重要的作用，这些乳酸通过调节TME来促进肿瘤进展，包括侵袭、血管生成、生存信号、转移进展和逃避免疫监视。
细胞外乳酸水平可被肿瘤等多种细胞感知，精细调节细胞行为并强烈影响TME这些细胞的功能，支持肿瘤细胞的代谢适应，促进免疫逃逸和肿瘤进展。
乳酸在肿瘤微环境中的免疫调节作用
Key points:
多种细胞类型共同构成肿瘤微环境；
这种代谢不良的微环境中，肿瘤细胞掠夺了大部分的营养物质，从而影响微环境中浸润的免疫细胞的功能。
肿瘤细胞通过Warburg效应产生的大量乳酸进入细胞外微环境，导致局部酸中毒，并可促进血管生成，抑制免疫。
乳酸是TME中最显著的代谢物之一，它可以调节先天性免疫细胞和适应性免疫细胞的代谢，抑制CD8 T细胞、自然杀伤细胞（NK）和树突状细胞的活化和增殖。
乳酸对Treg细胞的代谢起支持作用，因而Treg能在酸性TME中得以维持，同时乳酸可增强其免疫抑制功能。
乳酸有利于巨噬细胞向M2型极化，M2型巨噬细胞参与血管生成和组织重塑，并可促进肿瘤生长和侵袭。
微环境中的高水平乳酸调控免疫反应的代谢通路主要是由乳酸脱氢酶、丙酮酸激酶、线粒体抗病毒信号蛋白、乳酸和其它代谢底物来源的脂肪酸合成来介导的。
在糖酵解过程中，LDHA负责将丙酮酸转化为乳酸和NAD ，细胞毒性T细胞和其它效应T细胞高度依赖生成的乳酸进行增殖和产生细胞因子，而Treg细胞功能较少依赖糖酵解。
同时，LDHA还可以通过增加干扰素-γ的乙酰化和转录促进T细胞效应功能，此外，LDH还可直接与细胞核mRNA结合，直接调控免疫相关基因。
PKM2是丙酮酸激酶的一种异构体，除了催化磷酸烯醇丙酮酸并产生ATP外，还具有将葡萄糖代谢导向生物合成途径、作为激酶进入细胞核调节转录及线粒体外膜结合维持线粒体功能等作用。
代谢干预对肿瘤及IMIDs临床诊疗的意义
Key points:
干预手段主要是通过药物与相应的代谢产物竞争或阻断代谢物进入消费细胞，以及通过免疫检查点抑制剂恢复宿主抗肿瘤免疫的代谢适应，从而恢复免疫细胞功能，提高肿瘤免疫治疗效果。
代谢免疫调控的治疗意义和面临的挑战
Key points:
靶向乳酸转运体和LDH，可抑制肿瘤发生以及促进肿瘤消退，在临床前实验中获得了成功。
调节TME的pH值可以改善免疫检查点抑制剂的抗肿瘤治疗反应，为癌症治疗带来有益的辅助作用。但同时通过免疫检查点阻断增强T细胞的反应并调节它们的代谢，可能会因此诱发癌症患者的炎症反应。
对于IMIDs，应用针对代谢信号通路的药物，如核苷酸代谢或糖酵解在减轻炎症方面显示出了良好的结果。此外，糖酵解可减少Th17细胞的数量、抑制B细胞的抗体生成和增殖，还可抑制DC的迁移，减轻关节炎性反应，被认为是治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和多发性硬化症等IMIDs的可能治疗靶点。
通过对乳酸在肿瘤和IMIDs的作用进行分析，发现对于肿瘤和IMIDs病变组织通过局部代谢物控制免疫反应的机制具有巨大意义；
靶向特定的代谢途径正在成为一种有用的和有前途的治疗策略，在未来研究中，免疫代谢有望提供新的药物，可以调节免疫细胞的活性，在提高选择性的同时，降低副作用。
亮点：
本篇综述将肿瘤微环境和炎症性疾病中乳酸的过量及乳酸对免疫反应的不同的影响进行了归纳，描述了乳酸在不同微环境中截然不同的免疫调控效应，在肿瘤微环境中，乳酸可抑制抗肿瘤免疫，促进肿瘤生长和迁移；而在炎症性疾病微环境中，乳酸则能想尽办法“囚禁”免疫细胞，促进免疫细胞释放免疫活性因子，放大炎症性反应。
通过阐明调控肿瘤和炎症性疾病的乳酸相关代谢途径的变化和影响，作者向我们展示了通过微环境中的代谢物控制局部免疫反应所潜在的重大治疗意义。
综述明确了肿瘤和炎症性疾病的代谢特征，尤其是乳酸相关代谢通路的作用机制，也就明确了乳酸这一十分有价值的治疗靶点。以其信号传导模式和下游信号分子为突破点开发新的治疗药物或作为传统治疗方法的辅助手段，将有助于纠正失调的免疫状态，触发肿瘤中有益的细胞毒性、炎症反应，触发慢性炎症中的免疫抑制反应。
局限性：
综述未能阐述乳酸干预对肿瘤免疫治疗的影响的相关临床前或临床证据；
综述未能阐述乳酸对免疫细胞调节作用的上下游信号机制，没有涉及乳酸干预对肿瘤免疫微环境重塑的影响。
❀ 参考文献 ❀
Certo M, Tsai CH, Pucino V, Ho PC, Mauro C. Lactate modulation of immune responses in inflammatory versus tumour microenvironments. Nat Rev Immunol. 2021 Mar;21(3):151-161.
“改变的秘密，
是把所有的精力放在建造新的东西上，
而非与过去抗衡。”