Nature+Science重磅证据：PD-1抗体怎样才能更“神”？肠道菌群或成“大帮手”
药物：PD-1/PD-L1抗体
杂志：Nature & Science
亮点：让免疫疗法更有效，调节人体微生物或有戏
PD-1/PD-L1抗体是免疫疗法的一种，属于免疫检查点抑制剂，是近几年风靡医药圈的颠覆性抗癌药。自2014年以来，全球已有8款这类药物获批上市，累计适应症十几种。
表1 全球已上市的PD-1/PD-L1抗体
PD-1/PD-L1抗体的成功不仅给制药企业带来了“利”——BMS和默沙东公布的财报显示，2018年Opdivo和Keytruda累计销售额已接近140亿美元；还给科学家带来了“名”——去年，日本科学家Tasuku Honjo因PD-1相关的发现与美国科学家James P.Allison共享了诺贝尔生理学或医学奖。
尽管“业绩”已经如此惊人，但这类药物似乎不会止步于此。因为，科学界和产业界都对它们有着更高的期望。如何提高疗效，是很多团队正在积极解决的问题。因为，目前来说，仅有部分患者能够受益于PD-1/PD-L1抗体。
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4篇Science：PD-1/PD-L1抗体疗效与肠道菌群有关
当期杂志的封面上写道：微生物影响着患者对免疫疗法的响应（图片来源：Science）
近几年，一些研究已表明，患者体内微生物组成的差异可能是导致PD-1/PD-L1抗体疗效不同的原因之一。其中，有3篇重要论文于2018年1月5日刊登在Science杂志上。
论文一：
在题为“Gut microbiome influences efficacy ofPD-1–based immunotherapy against epithelial tumors”的论文中，法国免疫学家Laurence Zitvogeld等调查了来自249名肺癌、肾癌和膀胱癌患者的数据，其中，有69名患者在接受PD-1抗体治疗前不久或治疗后不久，由于一些常规的原因（如牙科治疗或泌尿道感染）服用了抗生素。研究结果是惊人的：接受抗生素治疗（破坏了肠道微生物组）的患者很快复发，且没有活多久。
随后，研究人员分析了PD-1抗体响应者和不响应者肠道细菌之间的差异。结果发现，在响应者中，细菌Akkermansia muciniphila起着“帮助作用”。
同时，对不含肠道细菌的无菌小鼠进行粪便移植证实，移植了来自响应者粪便的小鼠对PD-1抗体的响应更好。此外，原本响应较差的小鼠也能够通过喂食Akkermansia muciniphila让它们变成更好的“响应者”[1]。
一种叫做Akkermansia muciniphila 的肠道微生物或许可帮助患者响应某些癌症免疫疗法药物。(图片来源：M. DERRIEN ET AL., INT J SYST EVOL MICRY）
论文二：
在题为“Gut microbiome modulates response toanti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients”的论文中，德克萨斯大学MD Anderson癌症中心的Jennifer Wargo博士等发现，那些肠道微生物种类多样化的患者最有可能响应抗PD-1免疫疗法。同时，微生物的类型也与不同患者对治疗的响应差异有关：肠道中含有大量梭菌目细菌（Clostridiales bacteria）的患者更有可能对治疗做出响应，而那些肠道内具有更多拟杆菌目细菌（Bacteroidales bacteria）的患者不太可能对治疗做出响应[2]。
论文三：
在题为“The commensal microbiome is associatedwith anti–PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients”的论文中，来自美国芝加哥大学的Thomas F. Gajewski等证实，在转移性黑色素瘤患者中，共生微生物组与抗PD-1的疗效相关[3]。
论文四：
事实上，Gajewski团队早在2015年就在Science杂志上发表过一篇相关成果。利用小鼠模型，他们发现口服双歧杆菌在能够达到与PD-L1抗体相同程度的肿瘤控制作用；此外，两者联合用药时，双歧杆菌还能增强PD-L1抗体的抗肿瘤作用。也正是该研究提供了关于“改变微生物可调节癌症免疫疗法”的重要证据[4]。
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一篇新Nature：11种细菌组合“威力强”
图片来源：Nature
今年1月23日，来自日本的科学家团队在这一研究方向上获得了一项重要新进展：首次鉴定出了能够协同增强免疫检查点抑制剂（PD-1抗体等）作用的、来源于人类微生物的细菌“组合”——11-mix。相关成果发表在Nature杂志上[5]。
科学家们提取了26株菌株的DNA并进行了测序（图片来源：Nature）
具体来说，研究人员发现了存在于健康人肠道中的11种细菌菌株，这些细菌可以增强对抗感染和癌症的免疫反应。
11株菌株增强了免疫检查点抑制剂（PD-1抗体）的抗肿瘤免疫力和疗效（图片来源：Nature；GF：无菌小鼠；MC38细胞：结直肠癌细胞）
在两种肿瘤模型中，给小鼠移植这11种菌株的组合（11-mix）显著增强了PD-1抗体等免疫检查点抑制剂的疗效。分析表明，11-mix给药导致了疾病部位CD8+ IFN-γ+ T细胞的增加。这类细胞是CD8+ T细胞的一个亚群，而细胞毒性CD8+ T细胞是一种能够识别和杀死感染细胞和癌细胞的特别有效的免疫细胞。
在小鼠研究中，口服11种菌株的混合物（11-mix）会使得CD8+ IFN-γ+ T细胞聚集到癌症组织中，提高免疫检查点抑制剂（PD-1抗体、CTLA-4抗体）的抗肿瘤效果。此外，单独使用11-mix也能产生抗癌作用（图片来源：庆应义塾大学）
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下步计划：相关临床试验将启动
这项新研究的通讯作者是日本庆应义塾大学医学院的Kenya Honda博士。他同时也是一家名为Vedanta Biosciences的美国公司的科学联合创始人(ScientificCo-Founders)。
图片来源：Vedanta Biosciences
据悉，基于该成果，Vedanta公司正在开发一款名为VE800的口服肿瘤免疫临床候选产品。公司计划在今年开展相关的临床试验，评估在晚期或转移性癌症患者中，BMS公司的PD-1抗体Opdivo与VE800联合应用的抗癌效果。
不过，需要指出的是，将微生物疗法与PD-1/PD-L1抗体进行联合用药可能会带来一些问题，比如，是否会加剧导致自身免疫反应这类副作用？
此外，给小鼠移植细菌组合前需要使用抗生素进行预处理，以确保这些细菌能够在宿主中定植。这种处理可能会使小鼠面临感染艰难梭菌等致病微生物的风险。这也是人类临床试验中需要考虑和观察的问题。
当然，尽管这些问题可能存在，但该研究仍给我们带来了一种积极的信号——想让PD-1/PD-L1抗体更有效，或许，可以从“人体微生物”入手。
相关论文：
[1]Bertrand Routy et al. Gut microbiomeinfluences efficacy of PD-1–based immunotherapy against epithelial tumors.Science (2018).
[2]V. Gopalakrishnan et al. Gut microbiomemodulates response to anti–PD-1 immunotherapy in melanoma patients. Science (2018).
[3]Vyara Matson et al. The commensalmicrobiome is associated with anti–PD-1 efficacy in metastatic melanomapatients. Science (2018).
[4]Ayelet Sivan et al.Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitatesanti–PD-L1 efficacy. Science (2015).
[5]Takeshi Tanoue et al. A definedcommensal consortium elicits CD8 T cells and anti-cancer immunity. Nature (2019).
参考资料：
1# 健常者から単離 感染抵抗性や抗腫瘍効果を高める腸内細菌株
2# Humanmicrobiome-derived bacterial strains with antitumor activity
3# A gut punch fightscancer and infection
4# VedantaBiosciences官网
5# Yourgut bacteria could determine how you respond to cutting-edge cancer drugs
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