令人意外的「PD-1」 | Science子刊封面

以PD-1抗体为代表的免疫检查点阻断疗法已革新多种癌症的治疗。先前的研究揭示，PD-1是T细胞表达的一种抑制性受体，与配体PD-L1和PD-L2结合，抑制T细胞的激活，与T细胞耗竭有关。这一机制除了用于防止自身免疫，还被癌细胞用来逃避免疫系统的攻击。PD-1抗体就是通过阻断CD8+T细胞上的PD-1与癌细胞表达的PD-L1相互作用来发挥抗癌作用。

封面图是PD-1抗体Keytruda的3D再现（图片来源：PDB 5DK3）

1月3日，发表在Science Immunology上题为“Targeted deletion of PD-1 in myeloid cells induces antitumor immunity”的封面论文中[1]，来自美国哈佛医学院的科学家们获得了一项有关PD-1的新发现。研究揭示，骨髓细胞表达的PD-1也抑制了对抗肿瘤的免疫保护，这类细胞上的PD-1可能是抗PD-1免疫检查点阻断疗法的一个有效靶点。

具体来说，该研究发现，粒细胞/巨噬细胞祖细胞（granulocyte/macrophage progenitors, GMPs）表达了PD-1。GMPs在癌症驱动的紧急骨髓生成过程中积累，并可以产生骨髓来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSCs）。而特异性靶向荷瘤小鼠骨髓细胞的PD-1（而非T细胞上的PD-1）可阻止粒细胞/巨噬细胞祖细胞（GMPs）和骨髓来源的抑制性细胞（MDSCs）的积累，同时增加效应骨髓细胞的系统输出。

此外，尽管保留了T细胞上PD-1的表达，骨髓细胞特异性的PD-1基因消融也诱导了效应记忆T细胞的增加，这些细胞具有改善的功能，介导了抗肿瘤保护作用。

骨髓特异性PD-1消融是改变肿瘤驱动的紧急骨髓生成、炎性骨髓细胞分化和抗肿瘤免疫的驱动因素（图片来源：Science Immunology）

令人惊讶的发现是，在限制肿瘤生长方面，在荷瘤小鼠中选择性删除骨髓细胞上的PD-1不仅与使荷瘤小鼠PD-1基因完全缺失同样有效，还比选择性删除T细胞上的PD-1更有效。

与骨髓特异性PD-1消融相比，T细胞特异性PD-1消融抑制肿瘤生长的作用更弱（图片来源：Science Immunology）

研究还发现，在不含PD-1的骨髓祖细胞中，驱动紧急骨髓生成的生长因子诱导糖酵解、戊糖磷酸途径和TCA循环中代谢中间体的增加，但最显著的是，胆固醇升高。

骨髓特异性PD-1消融重编程了骨髓细胞信号和代谢，诱导了胆固醇合成（图片来源：Science Immunology）

由于炎性巨噬细胞和树突状细胞的分化需要胆固醇，且胆固醇能促进抗原呈递功能，因此，领导该研究的科学家们认为，紧急骨髓生成的代谢重编程和效应骨髓细胞的分化可能是骨髓细胞PD-1阻断介导抗肿瘤免疫的关键机制。

骨髓细胞上的PD-1限制了髓系祖细胞分化为具有抗肿瘤作用的效应细胞 （来源：Science Immunology）

总结来说，该研究发现了骨髓细胞上表达的PD-1在抑制抗肿瘤免疫力方面先前未知的作用。虽然该研究没有质疑PD-1在T细胞耗竭中的作用，但这些结果呼吁重新思考以PD-1为中心的疗法是如何起作用的。

同日发表的一篇评论文章也指出，这项新研究对我们理解PD-1在调节抗癌免疫防御中的作用以及设计靶向共受体（co-receptor）的新型免疫检查点阻断疗法具有广泛而重要的意义。

小结

领域：免疫疗法

杂志：Science Immunology

亮点：

1）来自美国哈佛医学院的科学家发表了一项引人思考的研究。他们发现，靶向删除骨髓细胞（非T细胞）中的PD-1可诱导抗肿瘤免疫反应。

2）在限制肿瘤生长方面，在荷瘤小鼠中选择性删除骨髓细胞上的PD-1不仅与使荷瘤小鼠PD-1基因完全缺失同样有效，还比选择性删除T细胞上的PD-1更有效。

相关论文：

[1] Laura Strauss et al. Targeted deletion of PD-1 in myeloid cells induces antitumor immunity. Science Immunology(2020).

参考资料：

1# A twist in the PD-1 tale（来源：Science Immunology ）

2# A new perspective in cancer immunotherapy: PD-1 on myeloid cells takes center stage in orchestrating immune checkpoint blockade（来源：Science Immunology ）

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