近年来，免疫检查点抑制剂的抗癌效力有目共睹。其中在治疗三阴性乳腺癌方面，“明星产品”如罗氏的阿替利珠单抗和默沙东的帕博利珠单抗等疗效可观，但这些药物在HER2阳性乳腺癌亚型中的抗肿瘤活性一直都很有限。相较于三阴性乳腺癌，HER2乳腺癌所含有的通常能被免疫系统识别的抗原成分和肿瘤浸润性T细胞更少。这可以部分解释为什么PD-1/PD-L1阻断剂所具有的释放免疫系统全部功能的强大药效却在治疗这种癌症亚型时屡屡碰壁。7月20日，发表在Clinical Cancer Research杂志上的一项研究中，来自杜克大学的科学家团队证实，用疫苗启动免疫系统可增强HER2阳性乳腺癌小鼠模型中PD-1/PD-L1检查点抑制剂的活性。HER2的一种致癌变体HER2Δ16表现为第16外显子的缺失，靶向这一致癌变体的疫苗与PD-1抗体相结合可以清除小鼠体内的肿瘤并延长存活时间。
图片来源：Clinical Cancer Research具体来说，研究人员在分析患者样本后发现HER2Δ16的表达可以阻碍靶向HER2的疗法（下图），包括罗氏的曲妥珠单抗和恩美曲妥珠单抗。研究人员认为，HER2Δ16可能代表了导致HER2阳性肿瘤产生耐药性的一种重要的信号机制，因此，HER2Δ16也是免疫疗法的良好靶点。
图片来源：Clinical Cancer Research
随后，研究团队设计了靶向HER2Δ16的腺病毒载体疫苗。单次接种疫苗会触发小鼠强烈的HER2特异性T细胞和抗体反应，从而减缓肿瘤的生长。但是，疫苗本身无法根除肿瘤。研究人员认为这是由于PD-1/PD-L1的免疫抑制机制所致，因此他们对疫苗与PD-1抗体组合进行了测试。疫苗可诱导有效的T细胞和抗体反应（图片来源：Clinical Cancer Research）参与该研究的Kim Lyerly解释说：“基本前提是，如果人体已经触发了免疫应答，那么免疫检查点抑制剂的作用效果会非常好，但是如果人体没有应答，这些药物效用会变差。”尽管在小鼠模型中HER2阳性乳腺癌对PD-1单药治疗没有出现应答，但PD-1抗体+疫苗联合治疗显著改善了小鼠的生存，约有30％的小鼠肿瘤完全消退，并且长期无瘤生存了150天以上。进一步的分析表明，接种疫苗不仅诱导了全身免疫应答，而且增强了浸润到肿瘤中的HER2特异性CD8 T细胞的功能。
PD-1抗体联合疫苗显著提高小鼠的生存率（图片来源：Clinical Cancer Research）
杜克大学的科学家认为这项研究表明了靶向HER2Δ16的疫苗可有效引发T细胞的抗肿瘤反应，而PD-1抑制剂可进一步改善这一反应。此外，研究人员也表示，虽然当前仅研究了乳腺癌的联合治疗方法，但未来的研究可能包括其它HER2阳性癌症类型，如胃癌，甚至可以靶向其它的癌基因。这一结果推动了一项Ⅱ期临床试验的开展，该试验正在HER2高表达晚期乳腺癌的患者中进行一款类似的HER2疫苗（称为VRP-HER2）与帕博利珠单抗的组合测试。
参考资料：
1# Erika J. Crosby et al., Stimulation of Oncogene-Specific Tumor-Infiltrating T Cells through Combined Vaccine and αPD-1 Enable Sustained Antitumor Responses against Established HER2 Breast Cancer. Clinical Cancer Research (2020)
2# Priming HER2 breast cancer with a vaccine to improve PD-1 inhibition（来源：FierceBiotech）
