做细肝细胞癌全程多学科规范化管理
作者：文天夫,李川,彭伟,张晓赟,沈俊颐
文章来源：中华肝胆外科杂志, 2021, 27(9)
摘要
中国肝细胞癌发病人数占全球50%左右，其疾病负担仍呈上升趋势。积极做细肝细胞癌全程多学科规范化管理有助于改善患者总体预后，进而实现健康中国2030规划纲要之提高肝癌总体生存率15%的目标。肝细胞癌规范化诊疗涉及肝癌诊疗多个关键环节，如明确肝癌诊断，合理选择治疗方式，精准的术后辅助治疗以及复发的监测等。多学科协作诊疗(multi-disciplinary treatment，MDT)模式是实现肝细胞癌全程多学科规范化管理的关键举措。笔者结合所在单位MDT诊疗经验，就肝细胞癌全程多学科规范化管理进行了较详细的阐述。
一、中国目前肝癌患者总体生存率低的主要原因
到目前为止，中国原发性肝癌(其中约90%为肝细胞癌，以下简称肝癌)发病率呈逐年下降趋势，但肝癌发病人数占全球50%左右，肝癌的疾病负担仍呈上升趋势[1,2,3]。伴有慢性乙型肝炎病毒感染、慢性丙型肝炎病毒感染、酒精性肝病、代谢性肝病、致癌物长期暴露和肝癌家族史等人群仍然较多，且这些肝癌风险人群没有规律进行肝癌的筛查和监测，导致中国肝癌患者初诊时70%~80%为中晚期[2,4,5,6,7]，同时肝癌切除术后5年复发率高达40%~70%[2,4,5,6,7]，这些因素仍然是导致近年肝癌总体五年生存率无明显提高的主要原因[2,3,6,7,8,9]。因此，要完成健康中国2030规划纲要之肝癌总体生存率提高15%的目标还需要做多方面努力。
二、肝癌全程多学科规范化管理的关键环节
1．明确肝癌诊断，推荐最佳治疗：
首先我们必须清楚，肝占位性病变包括很多良性和恶性病变。我们的目标是明确诊断[2,4,6,9]，然后才考虑治疗，而不宜都考虑手术治疗。因此，对于一个肝占位病变患者，我们都需要参考以下思路进行处理：是肝癌吗？其病因是乙肝、丙肝、肝硬化吗？是否需要服用乙肝抗病毒药物，或已服用什么抗病毒药物？具有肝癌影像学检查的血供特征吗？其肿瘤标志物变化支持肝癌诊断吗？实际上，不少患者的病史和检查资料中不能清楚回答这些问题。如病因之乙肝感染，不少患者仅表现为乙型肝炎病毒核心抗体(HBcAb)阳性或HBcAb与乙型肝炎病毒e抗体两个抗体阳性，诊断肝癌时仍应当认为是乙肝相关性肝癌。不少肝癌患者，其影像学检查的血供特征也不典型，加之伴乙肝感染、肝硬化，甚至还伴肝囊肿和/或血管瘤，这'一器官三病/四病'的复杂情况，单一增强CT扫描或MRI扫描很难准确诊断[2,4,10]，所以我们提倡应用两种甚至多项影像学检查[6,7,9]，以实现优势互补[2]，特别是对拟手术治疗患者，还可明确肿瘤个数及卫星灶等。对于不少病例，增加新的检查可发现甚至改变原计划的治疗方式[10]。
如果临床诊断为肝癌，其肿瘤分期、患者体能状态评分、合并病、正在服用的药物均需要明确，肝功能甚至肝储备功能、血细胞、血小板水平如何等这些问题都有了明确的结果，才能推荐治疗方式[2,3,6,9,11]。
如果诊断为肝癌，按目前肝癌诊治规范和临床可及治疗的进展[2,3,9]，还需要考虑如下几个问题：(1)是单个肝癌吗？合并微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)或卫星灶的可能性大吗？如果可能性大，则不首先推荐射频消融治疗；也不首先推荐肝脏移植，而推荐宽切缘切除或解剖性肝切除及术后辅助治疗[2,3,9]。进行治疗方案智能推荐的结果如何？其生存和复发状况智能预测的结果又如何[12]？(2)按照中国原发性肝癌诊疗规范的分期(CNLC分期)，CNLC Ⅱb和Ⅲa期的肝癌患者，治疗方式有多种推荐，因为其中有些情况不首先考虑手术治疗[2,3,13,14,15]，最佳治疗最好由多学科团队决定[3,6]，对边界可切除患者考虑进入新辅助治疗相关的临床试验，对潜在可切除的患者考虑转化切除[3,8,9,16,17,18]或相关临床试验，对其余符合指征的患者进行综合治疗，使其获得最佳预后[2,3,6]。
2．遵循手术规范，争取根治切除[2,3,5,9]：
肝癌手术中需要遵守的规范包括术中超声检查，必要时应用入肝血流阻断减少出血，需要时应用前入路肝切除技术，尽量进行解剖性或宽切缘肝切除，以及尽量选用精细的断肝技术和进行精细的断面处理以减少术后出血和漏胆。需要强调的是常规术中超声，可能有另外的发现而改变手术计划，也可帮助保持切缘距离等更明确地实现根治性切除的目标。对于右肝大肝癌，特别是可疑侵及膈肌时，为减少肿瘤的触及挤压和破裂的风险，需要进行前入路肝切除。
3．术后1月看病理，考虑辅助治疗否：
术毕半小时内剖视标本，后放入10%中性福尔马林保存，按规范进行7点病理取材法和格式化病理报告，才能保证病理诊断的基本准确性[2,19]。作者医院按规范取材和病理报告后，MVI的报告率从28.3%提高到了38.6%(未发表资料)。按照目前的共识[2,3,5,6,9,20]，肉眼可见癌栓、MVI、多个肿瘤、卫星结节、淋巴结转移、甲胎蛋白术后2个月未降至正常水平和术后肝动脉造影残存阳性病灶是明确的肝癌复发转移高危风险因素，应考虑术后辅助治疗。
在辅助治疗中，目前证据级别高的是经肝动脉化疗栓塞术(transarterial chemoembolization, TACE)，可以明显改善患者的无瘤生存率和总生存率[21]。胸腺肽α1、干扰素、靶向药物包括索拉非尼、仑伐替尼也有不同程度的推荐[22]。而没有复发危险因素的患者，除按病情需要服用抗病毒药物以外，需要定时随访[2,3,4,9]。随访频率在术后2年内应每3~4个月随访1次；2年以后，可每4~6个月随访1次；5年以后依然正常，可每6个月随访1次。
4．肝癌术后复发，诊治都需规范[6,7,9]：
对于复发性肝癌(rHCC)，目前广泛认可的来源是：(1)肝癌切除术后，肉眼难以查见的残留癌细胞继续生长或通过血运播散形成的肝内转移(intrahepatic metastasis，IM)；(2)由于HBV感染等，长期慢性炎症及肝硬变背景下，正常肝细胞染色体长期累积突变发生恶性转化，形成多中心发生(multicentric occurrence，MO)的rHCC。
临床上最常用的鉴别方法是根据rHCC复发时间，将1年内复发的rHCC定为IM，视为早期复发；1年以上复发的rHCC定为MO，称为晚期复发。MO的总体生存率好于IM。虽然最好是基于病理学和分子生物学判定IM或MO的标准，但需要病理组织，有时很复杂，并不便于临床应用。原则上，对于1年内复发的肝癌即IM-rHCC，有时貌似可以切除，但应选择消融治疗、放疗、TACE等微创治疗手段；而对于1年以上复发的肝癌即MO-rHCC，可选择再切除或肝移植等根治性治疗措施，这样才能让患者拥有最大的生存获益。
三、作者单位的工作
作者所在华西医院肝脏外科自2013年开始，每天晨交班后都进行大手术术前讨论和疑难病例讨论，肝癌手术及其他治疗的指针都与时俱进，遵循《原发性肝癌诊疗规范》。肝脏外科除没有放疗和中医中药等治疗技术，拥有肝脏移植、肝切除术、射频消融术、TACE、靶向治疗和免疫治疗等所有肝癌治疗资质和临床治疗技术，几乎就是一个多学科协作诊疗(MDT)。从2015年开始华西医院开设有规范的肝癌MDT。4年前，为了把国家卫健委《原发性肝癌诊疗规范(2017版)》[2]进行更清楚的理解和更有效的实施，我们华西医院肝癌MDT团队，理顺临床医师对肝癌患者诊治的思路和环节，就避免和减少肝癌术后复发为核心，集中研究证据与经验，撰写了《肝细胞癌切除术后复发转移的防治：华西医院多学科专家共识》[6]，之后联合国内其他中心专家和意、美、日、韩专家反复讨论修改，发表了肝癌切除术后复发转移多学科诊治的国际共识[7]。这个共识得到了日、英专家的高度评价：知识点组织得好[23]；第一次组织证据并以指南方式推荐[24]等。
近几年，随着临床医学技术、肝癌靶向药物、免疫检查点抑制剂的不断涌现，肝癌的治疗观念、治疗方式选择、综合治疗的排兵布阵也在悄然改变[15,16,17]，因此我们于2020年更新该共识，发表了《肝细胞肝癌全程多学科规范化管理：华西医院多学科专家共识(第二版)》[9]，同时2年前我们以肝细胞癌全程多学科规范化管理的理念，向人民卫生出版社申请撰写专著《肝细胞癌切除患者全程多学科规范化管理》，获得批准，组织了国内知名专家撰写，现已完成定稿待出版。
在临床实践中，我们达到了肝癌MDT常规开展、规范病理取材与病理报告、规范影像学报告(采用肝脏影像报告和数据系统)和常规肝癌术中超声。在肝癌MDT模式下，已开展中国首例肝静脉系统栓堵术[25]，已启动TACE联合靶向治疗与免疫治疗进行中晚期肝癌转化切除的研究，并取得初步效果，还启动了rHCC TACE联合靶向治疗与免疫治疗的安全性与有效性等多项研究。
四、MDT是推进肝癌规范化诊治的关键举措
恶性肿瘤诊治的MDT模式已经成为国际标准，已经成为不少医院的医疗常规，前不久中国抗癌协会肝癌专业委员会也发表了《中国肝癌多学科综合治疗专家共识》[3]，力图规范和推进肝癌的多学科综合治疗。
展望未来，我们外科医师甚至所有临床医师都需要认识到，也需要落实到我们临床实践的言行中，一个患者需要MDT管理，需要涉及患者病情和健康的相关医师共同处理，来取得患者最佳的预后；我们外科医师的手术只是患者疾病诊断治疗流程中的一个环节(一种治疗技术)，如同射频消融术、TACE、肝脏移植等一样，不宜还把患者当成'我的病人''你的患者'这样狭小的概念来对待。
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