于是，不少乳腺癌患者们深受鼓励，很多患者居然还说要自己抓蜜蜂....原来，9月1日，《自然》旗下《精准肿瘤学》在线发表了一篇澳大利亚和美国科学家联合研究得出的成果。他们发现，特定浓度的蜜蜂毒液能在60分钟内杀死三阴性乳腺癌和富含HER2的乳腺癌细胞，而且有效率可达100%！更关键的是，这一细胞毒作用对正常细胞几乎没什么影响！仔细阅读这篇报道，你会发现，蜂毒之所以有这一功效，还要拜蜂毒里一种叫做“蜂毒肽”的物质所赐。其实，蜂毒的成分错综复杂，其中包含多种酶类、肽类、胺类物质。蜂毒肽（melittin）是由26个氨基酸组成的多肽，在混杂了多种物质的蜂毒中，蜂毒肽占据绝对优势，可达蜂毒干重的40%～50%。
天然蜂毒肽：26 个氨基酸残基组成的碱性多肽，是蜂毒的主要抗肿瘤活性物质
在蜂毒的成分中，除了蜂毒肽被发现具有抗癌功效外，还有一种叫做磷脂酶A2（PLA2）的成分，也是发挥抗癌功效的主要“选手”[2]。这两种分子在面对癌细胞的时候打了个巧妙的“配合”：蜂毒肽负责吸附、聚集在癌细胞膜上，然后像是蜜蜂的“毒针”一样插入细胞膜上；随后磷脂酶A2（PLA2）则负责在细胞膜上“打孔”。就这样使癌细胞——破溃、死亡。除了直接“杀伤”肿瘤，蜂毒肽还能作用于细胞内多个信号通路，诱导癌细胞凋亡，或者让细胞复制周期发生停滞，来进一步抑制肿瘤生长。用过贝伐珠单抗或安罗替尼的觅友们都知道，这两种化学合成制剂正是通过阻断瘤内血管生成来发挥抗癌功效的。肿瘤的存在离不开血管，癌细胞需要通过血管获得养料，也要通过血管“暗度陈仓”——实现转移。蜂毒肽恰好能够抑制血管内皮祖细胞的生长信号，通过下调 VEGFR2表达来阻逆肿瘤血管的生长。除了这次澳、美学者发现蜂毒对乳腺癌细胞产生影响，国内学者在肝癌、胰腺癌等领域也发现了蜂毒肽的有效作用[3-4]。作为一种天然的宿主防御性多肽，蜂毒肽还具有多种的免疫调节效应，能够显著下调体内的炎症介质，如IL-6/8等。因此，在中医领域，蜂毒具有祛风除湿止痛的功效。《全国中草药汇编》明确的蜂毒适应症为——风湿性关节炎、腰肌酸痛、坐骨神经痛等。但是，想让蜂毒肽发挥抗肿瘤作用却并非易事。主要原因在于，蜂毒肽具有极强的溶血副作用，通过血液直接给药时，药物还没到达肿瘤呢就先消耗在毒副反应上了。再就是因为极低的分子量，蜂毒肽入血后会很快被肾脏清除，能够实现肿瘤中聚集的蜂毒肽聊胜于无。因此，既往关于游离蜂毒肽的研究往往得到的结果并不尽如人意。为了打破这一应用“诅咒”，这次澳、美学者使用的蜂毒肽实际上是一款基因工程的产物。具体来说，就是把蜂毒肽表达在一种磷酸酶激活蛋白RGD1上，这样一来不仅对恶性肿瘤细胞的靶向作用，蜂毒肽的毒性作用也大大减弱了。实际上，国内关于蜂毒肽有效呈递的研究一直没有中断。为了提高蜂毒的利用率，科学家们还利用靶向纳米技术、联合给药、抗体-靶向结合等多种技术，试图从多条路径“打通”蜂毒肽抗癌的“道路”。2019年，华中科技大学生物医学工程专业的余祥博士介绍了一种蜂毒脂质纳米颗粒，这种纳米颗粒成功地将蜂毒肽装载到仿HDL多肽脂质纳米载体上，让蜂毒肽获得了很好的生物相容性，降低溶血副作用，也让有效成分的血液半衰期得到大大提高[6]！治疗结果显示，携带蜂毒肽的纳米颗粒能够有效抑制黑色素瘤、乳腺癌及结肠癌的小鼠模型，并让小鼠生存率获得了明显延长。
图片来源：Bing
另一个研究团队使用碳酸钙纳米颗粒，将蜂毒肽靶向肿瘤细胞，同期用纳米颗粒递送抗癌化疗药表柔比星。研究发现，蜂毒肽和表柔比星具有较强的协同细胞毒作用，而且目标精准。动物体内试验也显示出较好的抑瘤作用。但是必须注意的是，并不是所有蜂类体内都含有蜂毒肽。一项针对胡峰和意蜂（意大利蜜蜂）的研究发现，只有意蜂体内含有蜂毒肽物质，其他四种胡峰的蜂毒均未发现所谓的“蜂毒肽”[1]。
中医使用蜂毒治病已有上千年的历史。可是，作为一只向往知识蜂蜜的小觅蜂，还是不建议觅友们自行采蜂疗愈、以身试毒。这是因为，中医使用蜂毒，一般有严格的控制条件，由专业的中医师或者工具，选择明确品种的蜂毒进行导入。之所以要这么小心，是蜜蜂毒液当中尚有大量组胺和去甲肾上腺素等物质，可使机体出现溶血或出血反应，严重者可致皮肤溃烂和呼吸麻痹，千万不要自己铤而走险冒险试毒啊！随着科学研究的进展，除了发现蜂毒存在抗癌潜力，科学家们已发现大量有效的生物或合成制剂，“其貌不扬”却又“身手不凡”，在抗击癌症的舞台上——“跃跃欲试”哩。以下是小觅蜂为大家总结的几类“名不见经传”的抗癌“小能手”。胸腺肽是肿瘤常用的辅助治疗用药。其化学结构和蜂毒肽同属于多肽，只是天然蜂毒肽是由26个氨基酸残基组成的碱性多肽，而临床常用的胸腺肽α1是人工合成的28肽。由于其天然产物是人体胸腺分泌的，因此称之为胸腺肽。胸腺肽α1的氨基酸序列：Ac-Ser-Asp-Ala-Ala-Val-Asp-Thr-Ser-Ser-Glu-Ile-Thr-Thr-Lys-Asp-Leu-Lys-Glu-Lys-Lys-Glu-Val-Val-Glu-Glu-Ala-Glu-Asn-OH目前较为常用的胸腺肽类药物有三种：胸腺肽、胸腺法新（α1）和胸腺五肽。在治疗和抵御病毒感染方面，胸腺肽获得了广泛认可。今年疫情期间，无论是患者还是奔赴抗疫一线的医务人员，都有使用胸腺肽增强免疫力的案例。由于具有T淋巴细胞的诱导、激活作用，胸腺肽在抗肿瘤方面的治疗潜力也得到了重视。但由于无法替代主流抗肿瘤药物，目前临床上只用于辅助治疗。随着肿瘤发病率的日益升高，自上世纪80年代以来，人们陆续发现了阿司匹林的抗肿瘤特性。但由于各地的研究结论不一样，“阿司匹林抗癌”一直没有在医学界得到广泛认可。目前，USPSTF（美国预防服务工作组）对阿司匹林提出的明确建议是：50-69 岁，如果在心血管疾病风险增加的情况下，同时没有出血倾向的，可以考虑服用阿司匹林来预防结直肠癌。2019年的一项研究更是让有乳腺癌风险的人群感到欣慰。这项研究发现，定期服用阿司匹林或塞来昔布（COX-2抑制剂）可降低有家族或遗传风险的乳腺癌[8]。具体来说，定期服用阿司匹林可以降低39%的乳腺癌风险，COX-2抑制剂的效果更好，风险降低可达61%。携带BRCA1/2m+的高危人群，服用阿司匹林也能显著降低乳腺癌风险。年轻女性常规使用阿司匹林也能显著降低乳腺癌风险。由于高热量、高脂肪饮食习惯，二型糖尿病发病率越来越高，人们发现，二型糖尿病的癌症发病率及死亡率明显低于普通人群，原因就在于二型糖尿病患者服用一种叫做“二甲双胍”的药物，能够有效抵御癌症风险。同样是在去年，芝加哥大学的 Marsha Rich Rosner 博士带领的团队发现，二甲双胍与另一种老药血红素（ panhematin）联用，能够靶向治疗三阴乳腺癌。这个发现可能化解三阴乳腺癌没有靶向药的困境。今年，美国癌症研究协会(AACR)第二次虚拟年会上，约翰霍普金斯大学彭博公共卫生学院的Kala Visvanathan博士公布了一项重磅研究成果。通过研究上万名卵巢癌患者的用药处方，那些平均使用他汀类降脂药长达7年以上的患者，卵巢癌导致的死亡事件显著降低了。其中，服用亲脂性他汀类药物的患者生存获益最大！他汀类药最主要的靶点分子——HMG-CoA还原酶，能够降低细胞中甲羟酸的水平。后者在细胞膜完整性、细胞信号传导、蛋白质合成和细胞周期等各个进程中发挥作用。这是目前他汀类药物阻止癌症进程的主要依据。此外，亲脂性他汀类药也具有一定的免疫增效性质，能够正向影响肿瘤的免疫监测。我们希望科学家们加快研究的步伐，尽可能让有利于患者的研究结果早日用于临床。蜂毒肽在乳腺癌的研究新发现固然让人惊喜，但还是要再次强调各位觅友万万不可以身犯险，擅自尝试用蜂毒治疗哦！
责任编辑：乳腺癌互助君
刘印康. 四种蜂毒的蛋白成分解析及其功效研究[D]. 2019.哈尔滨商业大学, 硕士学位论文.
张红艳, 刘锐, 王小巍, et al. 蜂毒的主要肽成分—蜂毒肽在癌症治疗中的应用[J]. 中国药剂学杂志:网络版, 2019, 000(005):P.216-224.
查火龙, 孙泽群, 李彩丽. 蜂毒肽诱导胰腺癌细胞凋亡机制的相关性研究[C]// 第三十一届全国中西医结合消化系统疾病学术会议论文集. 2019.
柯梦云, 董健, 吴荣谦,等. 蜂毒肽突变体Melittin-K1抑制人肝癌细胞BEL-7402生长的作用[J]. 现代肿瘤医学, 2019, 27(15).
Wehbe R, Frangieh J, Rima M, El Obeid D, Sabatier JM, Fajloun Z. Bee Venom: Overview of Main Compounds and Bioactivities for Therapeutic Interests. Molecules. 2019;24(16):2997. Published 2019 Aug 19.
余祥. 蜂毒脂质纳米颗粒诱导的抗肿瘤免疫反应及其机制研究[D]. 华中科技大学, 博士论文, 2019.
YAZDIAN-ROBATI, R, 王盈. 通过适体修饰的碳酸钙纳米粒控释和靶向递送表柔比星和蜂毒肽进入肿瘤细胞的体内外评价[J]. 中国医药工业杂志, 2019.
Rebecca D Kehm, Mary Beth Terry, et al. Regular Use of Aspirin and Other Non-Steroidal Anti-inflammatory Drugs and Breast Cancer Risk for Women at Familial or Genetic Risk A Cohort Study. Breast Cancer Res. 2019;21(52) © 2019 BioMed Central, Ltd. https://www.medscape.com/viewarticle/913394_2
