Science：人类癌症与微生物组「图鉴」
将癌症和微生物联系起来的历史记录可以追溯到四千年前。在传染病的细菌理论建立之后，微生物对癌症影响的临床研究于1868年开始，当时德国医生William Busch报道了化脓性链球菌感染患者自发的肿瘤消退。在接下来的一个世纪里，较差的再现性，错误的微生物主张和严重的毒性导致许多人忽视细菌在致癌和癌症治疗中的作用。
尽管如此，这些研究还是为癌症免疫治疗提供了首个粗略证明。与此同时，1911年Rous肉瘤病毒（将鸡良性组织转化为恶性肿瘤）的发现刺激了癌症病毒理论的蓬勃发展。寻找每一种人类癌症背后病毒的长达数十年的搜索最终失败了，许多癌症被证明与体细胞突变有关。而现在，该领域正面临着一个有趣的说法，即微生物（包括细菌和真菌）在癌症和癌症治疗中具有重要意义。
3月26日，加利福尼亚大学的研究人员在Science上发表了一篇综述，从现代癌症生物学和免疫学的角度对这一说法进行了批判性评估，并通过研究机制、诊断和调节策略方面的进展来阐明微生物在癌症中的作用。
肠道与肿瘤微生物组的相互作用及机制
了解微生物在全身的分布对于了解它们与癌症的关系很重要。跨越3×103个种类的约4×1013个微生物细胞栖息在人体内：这些细胞中约97%是结肠中的细菌，约2%到3%是结肠外细菌（近端肠道、皮肤、肺等），约0.1%到1%是古细菌和真核生物（包括真菌）。
肠道微生物群可以通过免疫系统来调节荷瘤有机体的许多功能，此外，肿瘤内微生物也可能很重要。已知的微生物机制可以操纵肠上皮屏障的非造血和造血部分，调节初级和次级淋巴器官的活动，调节肿瘤微环境（TME）的免疫基调。这些免疫介导的相互作用和集体反馈回路被定义为肿瘤免疫-微生物组（immunooncology-microbiome，IOM）轴（图1）。
图1 | IOM轴。肠道和TME微生物群调节宿主代谢和免疫，最终影响抗肿瘤免疫。
（A）肠道微生物代谢物和副产物影响宿主淋巴和骨髓生成，包括在同种异体造血干细胞移植和放疗期间。
（B）环磷酰胺（CTX）衍生的肠上皮损伤使希拉肠球菌（E. hirae）易位并产生抗肿瘤免疫。
（C）双歧杆菌及其抗原的肠道易位可增强IFN-Ⅰ信号转导和抗肿瘤免疫。
（D） TME内的微生物可以是免疫抑制性的（通常是PRR介导的）或免疫原性的，包括形成对免疫治疗的应答。肿瘤（新）抗原可能通过分子模拟与微生物共享表位。
微生物血源性扩散或定植的微转移可能完成这种起源于肠道的反馈回路。
很少有微生物直接导致癌症，但许多似乎与癌症的生长有关。相反，一些微生物具有免疫刺激特性，对抗肿瘤免疫具有强大的作用。这些途径中的许多都激活了Toll样受体启动的细胞因子信号。此外，微生物代谢效应和癌细胞的抗原模拟也很重要。临床前研究发现，微生物代谢物还能调节肿瘤体细胞突变的表型，调节免疫检查点抑制剂的疗效。
癌症微生物组诊断
由于宿主组织和微生物群都受到癌变的影响，微生物的遗传异质性可能为疾病的诊断和定位提供了机会。例如，血源性TP53突变可以指示宿主的癌症状态，但涉及超过25种癌症类型；而解没食子酸链球菌 (Streptococcus gallolyticus, formerly S. bovis) 菌血症可以根据其胃肠道来源反映宿主癌症的状态和类型（结肠癌）。
几乎所有基于微生物的癌症诊断都是以测序为基础的，并主要集中在呼吸消化道内的肿瘤，如大肠肿瘤、胰腺癌和肺癌。直到最近才有人提出，呼吸消化道以外的癌症（如乳腺癌或脑癌），也可能含有具有独特成分的微生物组。
Nejman等人[2]和Poore 等人[3]提出了30多种癌症中不同的肿瘤内微生物组（图2），以及它们在基于血液的诊断中的适用性，并提供了这些微生物在7种类型癌症中的瘤内空间分布和细胞内定位的影像学证据。
图2 | 癌症微生物组的现状。
（A）目前所有与微生物群相关的癌症人体图谱。其中彩色点中的数字为参考文献编号，颜色根据参考文献的主要主题（诊断、机制、预后或治疗）划分。
（B） 6种癌症的典型组织学、脂多糖（LPS）和脂磷壁酸（LTA）的免疫组织化学（IHC），以及细菌16S rRNA的免疫荧光（IF）。
（C）乳腺癌细胞内细菌（箭头）16S rRNA免疫荧光的典型透射电子显微镜图像。
（D）假设组织均一、每个癌细胞8 pg DNA，估计7种类型癌症的肿瘤细菌组成百分比。黑竖线表示分布分位数（25%-50%-75%）；白点表示平均值。
不过，与癌细胞相比，肿瘤内微生物细胞的丰度较低，对其功能和潜能的了解仍然有限。在不同的队列和治疗背景下，还需要进一步验证其普遍性和影响。
癌症微生物组的调节
某些胃肠道微生物群与全身淋巴组织活性之间的联系激发了人们对微生物调节作为一种强大的免疫治疗手段的兴趣。如初步数据所示，如果最终证实肿瘤内微生物群在大多数患者中普遍存在并具有免疫活性，则此类干预措施必须考虑微生物生境及其相互作用（图3）。
图3 | 调节内源性肿瘤微生物组时的注意事项。
饮食、药物、益生元、后生元、益生菌和抗生素都有能力改变肠道和肿瘤微生物组。这些微生物组与癌症治疗（化疗和免疫治疗）之间可能存在双向影响。例如，化疗可以引起肠道微生物组的组成变化，从而提高治疗效果；在其他情况下，化疗药物可能会被微生物降解。因此，改变肠道和/或肿瘤微生物组可能对一种治疗方式有利，而对另一种治疗方式不利。
虚线箭头表示文献中的空白。
微生物组与癌症治疗之间可能存在双向影响。例如，抗生素似乎通过抑制肠道微生物组来消除免疫治疗的应答，但矛盾的是，它们又通过在消除胰腺肿瘤内微生物组时上调PD-1的表达来提高免疫治疗效果。这些复杂性要求在将益生元、益生菌、后生元和抗生素应用于癌症治疗之前，对调节方法进行更深入的机理研究和更好的临床理解。
外源性微生物群治疗癌症
将外源性细菌和病毒制剂用于癌症治疗（特别是作为强大的免疫治疗替选或新佐剂）已取得了重大进展。两种这样的药物已获得美国FDA的批准：用于晚期黑色素瘤的溶瘤病毒疗法talimogene laherparepvec (T-Vec，Imlygic，安进公司)，以及治疗高危、非肌肉浸润性膀胱癌的细菌癌症疗法（bacterial cancer therapies, BCT）减毒牛结核分枝杆菌疫苗（BCG疫苗）。
尽管在历史上存在争议，BCT通过合成生物学技术重新获得关注，该技术可限制BCT的全身毒性，同时增强局部抗肿瘤免疫。BCT药物的监管挑战相当大（图4A），尽管正在进行临床试验（例如NCT04167137），但它们尚未在商业上有所突破。
图4 | 合成生物学用于外源性癌症疗法。
（A）工程菌抗癌的监管考虑。
（B）肿瘤内细菌的来源多样，包括器官特异性共生、肠道通讯、血源性扩散和瘤内转移扩散。
（C）一些益生菌，如大肠杆菌Nissle 1917，具有良好的安全记录，已经在动物模型中被证明能自然迁移到实体肿瘤，并且可以被编程来生产和递送实体瘤疗法。
（D）复杂的群体相互作用方式可以被设计以周期性递送疗法。
（E）未来的工作可能集中在工程化和测试天然在患者特定肿瘤中发现的菌株。
（F）工程菌可以被设计成定制的肿瘤特异性的鸡尾酒疗法。
（G）多个药物有效载荷可以由一个或多个抗肿瘤工程菌株编码。
肿瘤趋向性的天然细菌机制有很多（图4B），瘤内或静脉注射通常导致肿瘤内的蓄积相对于肝、脾和肺组织约高一万倍。这种对肿瘤组织的亲和力提供了一条从合成生物学到癌症治疗的天然桥梁，借此，细胞毒性有效载荷可以被编码通过肿瘤归巢细菌进行程序化递送（图4C–G）。
到目前为止，基因减毒、营养缺陷型和诱导型的大肠杆菌、双歧杆菌、李斯特菌、志贺氏菌、梭状芽胞杆菌、乳球菌、弧菌和沙门氏菌已被改造，并在静脉、瘤内和口服给药途径的临床前模型中显示出抗肿瘤功效。
癌症微生物组的展望
过去15年的微生物组研究为微生物与癌症之间的关系以及这些关系的细微差别提供了有趣但仍有争议的证据。很少有微生物直接导致癌症，更多的似乎是扮演“同谋”的角色。而且，也许与直觉相反，一些微生物能促进宿主抗肿瘤免疫。这种复杂性可能反映了宿主免疫系统、共生微生物群和刚刚开始揭露的致瘤过程之间的发展的相互作用方式。
临床观察和针对癌症微生物群的临床干预之间仍存在大量的文献空白。尽管小鼠免疫治疗模型中肠道微生物群的调节给出了诱人的结果，但它们尚未商业化为人类治疗干预措施。
此外，20世纪初困扰研究者的许多关键问题——污染、不可复制性、患者毒性，仍然是当今基于微生物的癌症诊断、预测和外源微生物疗法的挑战。研究癌症中微生物群的多中心、纵向、协调一致的努力将助力应对这些挑战，包括联合肿瘤、血液和粪便收集；multi-omic数据生成；以及整合实验污染控制（图5）。
图5 | 描述癌症相关微生物群及其功能影响的研究设计。
从纵向癌症队列和多区域取样开始，对癌症相关微生物群的存在和功能进行大规模鉴定；
现有的工具可以用于收集宿主免疫细胞、癌细胞、微生物群和代谢物的多方面信息；
患者肿瘤和肠道的体外和体内疾病模型可用于验证给定微生物（或其代谢物）的预期功能影响和机制及其致癌因果关系。
大规模的临床试验目前正在测试微生物群调节方法的有效性，从饮食调整到肿瘤内注射的工程菌。这些细菌癌症疗法如果被证明安全有效，将极大地扩大癌症治疗的范围。尽管仍存在许多挑战，但更好地理解微生物在癌症中的作用可能会为改善患者护理提供一个强大的新工具箱。
本文图片均来源于Science [1]。
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