神经综述：抗癫痫药物对肾功能损伤的研究进展
癫痫（Epilepsy）是一种具有持久的致痫倾向为特征的脑部疾病，我国患病率约为0.4%-0.7%，死亡率为一般人群的2-3倍。抗癫痫药物（AEDs）的使用极大程度上控制了癫痫发作，但随之而来的不良反应也不容小觑。目前AEDs引起的肾功能损伤不常见，但需予以重视。本文总结了常用的三代AEDs对肾功能在药物动力学、药物使用注意事项等方面的进展，并归纳肾功能不全患者的AEDs选药方案，为神经内科及肾病科医师提供治疗参考，从而改善患者预后。
抗癫痫药物与肾功能的联系
AEDs不良反应的管理是目前癫痫诊疗的关键点之一，多见于第一代AEDs，但目前AEDs相关肾功能损伤的报道相对较少。AEDs与肾功能之间存在复杂联系，第一代AEDs多经肝脏代谢后清除，而新型AEDs以经肾脏排泄增多，在用药时需进一步关注其对肾功能的影响。
AEDs引起的肾功能损伤的可分为剂量依赖性和免疫相关非剂量依赖性。剂量依赖性肾损伤主要因药物对肾脏细胞直接毒性损伤或药物引起肾脏内分泌代谢异常引起，与血浆蛋白结合率、相关竞争拮抗药物、代谢酶、肾脏排泄和重吸收等因素有关，包括Fanconi综合征（近端肾小管功能异常导致电解质、磷酸盐、尿素、葡萄糖、氨基酸和蛋白质等吸收不能）、低钠血症、低钾血症、代谢性酸中毒等。免疫相关非剂量依赖性肾损伤指抗癫痫药物高敏感综合征（Antiepileptic hypersensitivity syndrome，AHS），即含苯环的芳香族 AEDs—苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平（Carbamazepine，CBZ）和拉莫三嗪（Lamotrigine，LTG）等可通过CYP450代谢为芳香族氧化物，这些化合物对细胞蛋白都具有潜在毒性，正常情况下该类代谢产物可经微粒体环氧化物羟化酶或谷胱甘肽转移酶进一步代谢分解为无毒性物质，当遗传缺陷导致相关酶缺失时，毒性代谢产物堆积，表现为发热、皮疹、Stevens-Johnson综合征、间质性肾炎等。而肾损伤终末期或肾功能衰竭患者用药后可进一步加重肾衰，可继发肾性骨病、贫血、尿毒症样表现等。
此外，肾功能损伤者药物代谢动力学的变化也增加了对药物管理的挑战。总体而言，当药物或活性代谢物的肾脏排出率<30%时，可能需要减少药物剂量，血液透析（Hemodialysis，HD）后需根据药物透过能力（与血浆蛋白结合率与分子大小成反比）调整药物剂量；药物表观分布体积与血浆蛋白结合率成正比，尿毒症患者的AEDs的血浆蛋白结合率降低（可能与低蛋白血症等有关），需更严格地检测其血药浓度；尿毒症毒素可能下调细胞色素P450（CYP450）系统，干扰AEDs代谢及其药物相互作用。因此，掌握不同AEDs的药物代学动力学特征及其对肾功能的潜在影响是正确合理用药的前提。
各类抗癫痫药物对肾功能的影响
2.1 第一代抗癫痫药物
2.1.1 丙戊酸
丙戊酸（Valproic acid，VPA）是口服吸收完全，生物利用度高，血浆蛋白结合率>90%，肾脏排泄率<3%。血药浓度改变对肾功能影响小，肾小球滤过率（Glomerular filtration rate，GFR）降低者无需调整剂量。HD可除去部分游离VPA，但组织中的药物可在短时间内重新分布回血液中，造成血浆浓度再次升高，因此，HD后VPA血药浓度波动不明显，无需额外补充药量。
VPA相关肾功能损伤报道不多，主要为肾小管间质性肾炎、Fanconi综合征、低钠血症等。有研究发现，VPA可使肾脏线粒体功能失调，产生活性氧自由基等物质，引起氧化应激作用，破坏肾小管细胞结构，造成组织炎症、硬化、萎缩等，使肾小管重吸收功能障碍，导致低钾血症、低磷血症、低钙血症、蛋白尿等 Fanconi 综合征表现，可继发肾性骨病。
2.1.2 卡马西平
CBZ口服吸收缓慢而完全，血浆蛋白结合率约为70%，经CYP450代谢后生成活性环氧化物，进一步代谢为非活性物质并经肾脏排出。CBZ的肾脏排泄率<1%，GFR下降时无需调整剂量。CBZ滤过率相对较低，HD后一般无需补充剂量。
CBZ可诱发AHS，引起间质水肿、淋巴细胞和巨噬细胞浸润、炎症介质释放，引起上皮细胞和基膜免疫损伤，导致间质性肾炎、肉芽肿性间质性肾炎、急性肾衰等表现。其他肾毒性表现为低钠血症，目前机制不明，可能与抗利尿激素异常分泌综合征有关；另有研究指出，CBZ可激活V2加压素受体蛋白G复合物，增加水通道蛋白2的表达，促进水分重吸收引起体液潴留，导致相对低钠状态。值得注意的是，CBZ是一种自身诱导剂，可增强自身，以及华法林、口服避孕药、地高辛、皮质类固醇、他克莫司和环孢素等药物代谢。因此，对于肾功能严重下降的患者、老年人或合用可造成低血钠药物的患者，在治疗开始时和3个月后应监测血钠浓度。
2.2 第二代抗癫痫药物
2.2.1 左乙拉西坦
左乙拉西坦（Levetiracetam，LEV）口服吸收完全，生物利用度近 100%，起效快，血浆蛋白结合率低（<10%），约1/3药物经水解酶代谢，而不通过肝药酶途径，与其他AEDs相互作用不明显，代谢产物无生理活性，药物原型与代谢产物均经肾脏排泄，排泄率约为66%，因此GFR下降[<60mL/（min·1.73m2）]的患者需要将药物剂量减半。HD可除去50%的药物，500-1000mg/d高流量HD后建议增加50%辅助剂量。
LEV不含苯环结构，肾功能损伤相关报道较少，主要为间质性肾炎、肉芽肿性间质性肾炎、急性肾小管坏死及急性肾衰，机制尚不明确；其他不良反应如低钾血症、低镁血症等，被认为可能与钾离子跨细胞转运有关。
2.2.2 拉莫三嗪
LTG口服吸收迅速，血浆蛋白结合率约50%-55%，几乎均经肝脏代谢，产生非活性代谢产物，约10%的药物从肾脏排泄。研究表明，药物清除率（CL）与剂量、半衰期无明显关系，GFR下降时可能需要减少用量。HD可除去 17%-20%的药物，透析后需根据联用药物情况调整剂量。
LTG相关肾功能损伤相对少见，偶见报道AHS相关肉芽肿性间质性肾炎、急性间质性肾炎。值得注意的是，LTG代谢产物无酶诱导作用，不影响其他AEDs代谢，但与其他药物联用时可改变其半衰期进一步影响血药浓度—与PB、PTH、CBZ联用时半衰期降低，与VPA联用半衰期延长。因此与上述药物联用时需要监测血药浓度，避免发生皮疹、血管神经性水肿等不良反应。
2.2.3 托吡酯
托吡酯（Topiramate，TPM）口服吸收完全快速，生物利用度高，血浆蛋白结合率约为 20%，呈线性消除动力学机制，经肝脏代谢，代谢途径取决于联用药物的肝药酶作用，代谢产物无活性。当TPM作为单药使用时，TPM多以原型经肾脏清除，GFR下降[<60mL/（min·1.73 m2）]时常需减量 50%；当TPM与PTH、PB、CBZ联用时，在肝药酶诱导下TPM有效血药浓度降低，依赖肾脏清除的有效成分比例减少，GFR下降的患者无需调整用量。HD可除去半数药物，需辅助加药50%。
TPM可抑制碳酸酐酶，减少氢离子排泄，进而引起电解质代谢异常，引起肾小管（代谢）性酸中毒、低钾血症、高尿酸血症；少数患者可发生间质性肾炎、肾结石等，可能与尿液中抑制钙盐、磷酸盐沉积的枸橼酸分泌异常、尿液酸碱变化有关。
2.2.4 奥卡西平
奥卡西平（Oxcarbazepine，OXC）是CBZ的10-酮类衍化物，其药物动力学与CBZ略有不同。OXC经肝脏代谢，主要通过其单羟基代谢物（monohydroxy metabolites，MHD）R-和 S-licarbazepine产生药物活性，后者的作用机制与CBZ相似，但其不良效应较CBZ小。OXC口服吸收完全，MHD血浆蛋白结合率约为40%，约50%经肾脏排出，与CBZ相比，OXC对肾脏清除率依赖性高，GFR<30mL/（min·1.73m2）时需减少一半的药量。
OXC相关肾功能损伤报道与CBZ相似，主要引起低钠血症，但症状更为轻微，间质性肾炎报道少见。
2.3 第三代抗癫痫药物
2.3.1 拉考沙胺
拉考沙胺（Lacosamide，LCM）口服吸收完全，生物利用度高（100%），水溶性高，血浆蛋白结合率低（<15%），无首过消除效应，经CYP450系统代谢，药物相互作用小。约99%经肾脏排泄，其中约40%以原型排出，30% 以非活性代谢产物排出。当GFRs<30mL/（min·1.73m2）时，应调整剂量，缓慢滴定，限制为每日300mg。HD可降低50%的血药浓度，建议在血透后补充50%的每日最高剂量。目前仅一例关于LCM引起的肾炎的报道。
2.3.2 吡仑帕奈
吡仑帕奈（Perampanel）是一种高度选择性非竞争性AMPA谷氨酸受体拮抗剂，具有独特的抑制神经元兴奋性的作用。吡仑帕奈口服吸收完全，血浆蛋白结合率高（95%），主要由CYP3A4系统代谢，约2%以药物原形经肾脏排出，HD后不需要额外剂量补充。目前尚无肾功能损伤的报道。
管理和治疗建议
AEDs造成的肾功能损伤可能与长期不良反应的累积有关，早期监测十分关键。目前尚无明确证据提示对服用AEDs的患者常规性肾功能监测，但对于联合用药（尤其是第一代 AEDs）、出现高血糖、心血管疾病等不良反应、已知合并肾异常的患者，以及妊娠期患者建议定期检测肾功能。检测内容包括肾小球滤过、肾小管分泌和重吸收功能，包括血清肌酐和肌酐清除率、尿素氮、电解质、尿比重、24h尿蛋白排泄率等。不同AEDs的药物代谢动力学特征、对肾功能损伤的影响及用药建议总结见表1。
当患者出现明显肾功能损伤时，应及时停药并更换AEDs，如由VPA引起 Fanconi综合征时，必须停用VPA，并辅以大剂量的碳酸氢钠、维生素D以及肉碱补充治疗。对于肾功能不全患者，当血药浓度过高时易引起尿毒症样表现，加速肾脏衰竭；血药浓度过低、透析后未补充剂量达到有效浓度时易导致癫痫发作。因此，生物利用度完全且稳定、长半衰期较短、线性药代动力学特征、蛋白结合率低、肝酶诱导作用少、低代谢产物活性AEDs具有更高的安全性与有效性，其血药浓度便于控制，是其理想药物选择。
结语
控制癫痫发作、最大程度上减少AEDs药物不良反应是治疗的关键。AEDs可对患者造成不同类型的肾功能损伤，而长期不良反应更可能造成进行性和永久性的损伤。在诊疗过程中，临床医师需结合患者个体特征，结合药物特性等予以合理正确选药，并进行动态监测。
癫痫杂志 2021年1月第7卷第1期
作者：蔡梦婷 丁美萍（浙江大学医学院附属第二医院神经内科）