必看！抗EGFR单抗治疗相关皮肤不良反应临床处理
抗表皮生长因子受体（EGFR）单抗已成为转移性结直肠癌治疗的重要手段之一。皮肤不良反应是抗EGFR单抗的主要不良反应，具体包括丘疹脓疱型皮疹、甲沟炎及皮肤干燥瘙痒等，极大影响患者的生活质量和治疗依从性。
既往国外的临床研究显示，>80% 的患者使用抗EGFR单抗后会出现特征性的皮肤不良反应，如丘疹脓疱型皮疹、甲沟炎、顽固性皮肤干燥瘙痒、毛发异常、毛细血管扩张、结膜炎和黏膜炎等。虽然多数患者表现较轻，但仍有约17% 的患者因皮肤不良反应减量甚至停药。
2018年我国临床研究也显示，抗EGFR单抗的皮肤不良反应发生率高达81.4%，其中≥ 3级皮肤不良反应占25.8%。与此同时，在接受抗EGFR单抗治疗的结直肠癌患者中，皮肤不良反应（尤其丘疹脓疱型皮疹）的发生率和严重度与肿瘤靶向治疗的临床疗效和生存率有关。
抗EGFR单抗的皮肤不良反应主要包括丘疹脓疱型皮疹、皮肤干燥、瘙痒、甲沟炎、毛发异常、结膜炎、黏膜炎、毛细血管扩张及光敏现象，其特征性的不良反应被描述为PRIDE综合征,包括抗EGFR单抗导致的丘疹脓疱和（或）甲沟炎、毛发生长调节异常、瘙痒和干燥。个别病例报道可出现重症药疹（Stevens-Johnson综合征及中毒性大疱表皮松解症）。
抗EGFR单抗治疗相关的皮肤不良反应的临床表现及严重度分级
丘疹脓疱型皮疹是最常见的抗EGFR单抗治疗相关的皮肤不良反应，发生率约为60%~90%，其严重程度与抗EGFR单抗的用药剂量有关。
抗EGFR单抗治疗相关的丘疹脓疱型皮疹的严重度分级
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分级 |
丘疹脓疱型皮疹 |
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1 |
丘疹/ 脓疱累及范围 < 10% BSA，伴或不伴瘙痒和触痛。 |
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2 |
丘疹/ 脓疱累及范围10%~30% BSA，伴或不伴瘙痒和触痛；影响心理健康；工具性日常生活活动受限；丘疹/ 脓疱累及范围>30% BSA但症状轻微者。 |
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3 |
丘疹/ 脓疱累及范围>30% BSA且伴中到重度症状；自理性日常生活活动受限；需要口服抗生素治疗的局部继发感染。 |
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4 |
危及生命；需要静脉抗生素治疗的广泛继发感染；皮疹累及范围及症状不限。 |
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5 |
死亡。 |
注：BSA：体表面积（body surface area）
皮疹主要表现为红色毛囊性丘疹和脓疱，主要分布于皮脂溢出部位，如头皮、鼻部、鼻唇沟、口周、上背部及颈前V字区。与寻常痤疮临床表现的不同在于：
（1）常伴有严重的瘙痒和疼痛等刺激症状；
（2）没有粉刺皮损；
（3）严重时可泛发至下背部、四肢和臀部。
皮疹可在用药后2 d~6周内出现，往往经过4个阶段：
（1）第1周，感觉障碍伴有红斑和水肿；
（2）第2周~ 第3周，爆发性的丘疹及脓疱；
（3）第3周~ 第4周，结痂形成；
（4）≥ 1个月，受累部位持续性的红斑、干燥和毛细血管扩张。
一般撤药1个月后皮疹可完全缓解，但在再次给药时复发或加重。从长期管理看，皮疹随单抗治疗周期呈反复复发- 缓解的趋势，严重程度一般逐渐减轻。丘疹脓疱型皮疹的临床诊断主要依赖于皮疹形态分布和症状等临床表现，结合发疹前抗EGFR单抗的用药史。
丘疹脓疱型皮疹的分级治疗
Meta分析显示，抗EGFR单抗治疗后出现丘疹脓疱型皮疹的结直肠癌患者较不出现皮疹者生存期更长，缓解率更高，提示出现丘疹脓疱型皮疹是抗EGFR单抗治疗结直肠癌疗效较好的临床指标。因此，和传统药疹不同，≥3级的丘疹脓疱型皮疹才需要停药，在积极妥善的处理皮疹后，继续抗EGFR单抗的治疗对患者远期预后有利。
所有用药患者均需进行保湿和防晒的基本护肤指导，同时根据皮疹严重度分级，判断是否需要暂时减停靶向药，并根据皮疹范围、临床表现和症状严重程度等进行针对性的治疗，具体用药及说明见下表
抗EGFR单抗治疗相关的丘疹脓疱型皮疹的分级处理
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分级 |
治疗 |
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1 |
无须调整剂量或停药；患者教育；局部外用抗生素类，包括克林霉素凝胶、红霉素软膏、甲硝唑凝胶和夫西地酸乳膏等；弱~ 中效糖皮质激素，包括丁酸氢化可的松乳膏和地奈德乳膏；钙调磷酸酶抑制剂，包括1% 吡美莫司乳膏和0.03% 或0.1% 他克莫司软膏。 |
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2 |
无须调整剂量或停药；患者教育；局部外用抗生素类，包括克林霉素凝胶、红霉素软膏、甲硝唑凝胶和夫西地酸乳膏等；弱~ 中效糖皮质激素，包括丁酸氢化可的松乳膏和地奈德乳膏；钙调磷酸酶抑制剂，包括1% 吡美莫司乳膏和0.03% 或0.1% 他克莫司软膏。 |
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3 |
无须调整剂量或停药；患者教育；局部外用抗生素类，包括克林霉素凝胶、红霉素软膏、甲硝唑凝胶和夫西地酸乳膏等；弱~ 中效糖皮质激素，包括丁酸氢化可的松乳膏和地奈德乳膏；钙调磷酸酶抑制剂，包括1% 吡美莫司乳膏和0.03% 或0.1% 他克莫司软膏。 |
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4 |
停用靶向药；收治入院；皮损处病原学培养；局部抗生素类药物治疗；系统治疗：米诺环素50 mg每天2次或多西环素100 mg每天2次，疗程≤6周；根据药敏结果选择静脉使用的抗生素（广谱/ 覆盖G- 菌群的抗生素类）；可考虑联合静脉糖皮质激素治疗（甲泼尼龙/ 地塞米松）。 |
西妥昔单抗诱发丘疹脓疱型皮疹（3级）的剂量调整方案
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出现次数 |
剂量调整 |
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第1次出现 |
暂停西妥昔单抗治疗≤21 d直到皮疹降至2级。 |
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第2次出现 |
暂停西妥昔单抗治疗≤21 d直到皮疹降至2级。 |
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第3次出现 |
暂停西妥昔单抗治疗≤21 d直到皮疹降至2级。 |
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第4次出现 |
永久性停用西妥昔单抗。 |
外用药物
（1）当皮疹中存在脓疱时，首选抗生素类外用药，如克林霉素、红霉素、夫西地酸或复方多粘菌素；
（2）当皮疹未见脓疱且仅有红斑丘疹时，可首选糖皮质激素类及钙调磷酸酶抑制剂类药物，面部首选钙调磷酸酶抑制剂类，如1%吡美莫司乳膏和0.03%~0.1% 他克莫司软膏；躯干四肢首选糖皮质激素类，根据严重程度，可从弱效激素如丁酸氢化可的松和地奈德乳膏开始，无改善再选择糠酸莫米松乳膏和丙酸氟替卡松乳膏等中效激素。外用药物涂抹于发疹处，每天2次。制剂选择：皮肤使用软膏；头皮使用溶液或泡沫剂。
系统用药
丘疹脓疱型皮疹的系统用药主要为口服四环素类抗生素。当皮疹范围累及头面部和躯干，且瘙痒症状明显时，首选口服四环素类抗生素，即米诺环素或多西环素。米诺环素每天2次，每次50 mg；或多西环素每天2次，每次100 mg，疗程4~6周。四环素类抗生素具有抗炎作用，包括降低基质金属蛋白酶活性、抑制白细胞趋化和减少促炎细胞因子产生等。较常见的药物不良反应有胃肠道反应、药疹、肝功能损害、光敏反应、色素沉着和菌群失调等。肾功能不全者只可用多西环素（可通过胃肠道排泄）。少数患者在口服米诺环素后出现头晕（前庭受累）和头痛（良性颅内压增高症）症状，需停药。四环素类药物不宜与口服维A酸类药物联用，以免诱发或加重良性颅内压增高。
接受抗EGFR单抗治疗的患者中，约35%的患者会出现皮肤的顽固性干燥（xerosis），往往在治疗后期出现，尤其在原有丘疹脓疱型皮疹的部位，表现为皮肤的干燥、瘙痒和脱屑，可逐渐演变成慢性乏脂性湿疹，可伴疼痛性的手足皲裂。
皮肤干燥和瘙痒的处理
做好患者教育，尤其是让患者避免过度清洁：洗澡水温不可过高，避免使用含有乙醇和皂基的清洁剂，建议使用沐浴乳或沐浴油。每日沐浴后于全身涂抹润肤霜（如尿素软膏、白凡士林或其他富含神经酰胺和透明质酸等有屏障修复功能的润肤霜），尤其是四肢伸侧、腰腹和手足等容易干燥和瘙痒的部位。湿疹部位可短期内使用中效糖皮质激素软膏，继发感染时可外用抗生素类软膏。
对于以瘙痒为主诉的患者，首先需宣教上述皮肤护理常规，做好皮肤保湿。如仍无明显改善以及影响睡眠者，可推荐口服抗组胺药物：以夜间为主者可选择氯苯那敏、赛庚啶、多塞平和西替利嗪等药物；日夜无明显区别者可选择氯雷他定和依巴斯汀等药物口服（嗜睡不良反应相对轻）。如使用上述一/ 二代抗组胺药物仍无法缓解者，排除其他诱发皮肤瘙痒的疾患如糖尿病、肝肾功能异常和血液系统肿瘤后，可选择加巴喷丁或普瑞巴林口服改善顽固性瘙痒。
治疗数周至数月后，10%~20% 的患者可出现甲及甲周的改变，可表现为急性甲沟炎（甲襞的红肿压痛）、甲周的渗液和出血，可出现类似化脓性肉芽肿的皮损；伴有甲板的点状凹陷、变色和甲缺失等。毛发的异常相对少见，多出现在治疗2~5个月后，主要表现为睫毛粗长和头发细软蜷曲等。
抗EGFR单抗治疗相关性甲沟炎的严重度分级
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分级 |
甲沟炎 |
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1 |
甲襞水肿或红斑，累及甲小皮。 |
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2 |
甲襞水肿或红斑伴痛，伴渗液或甲板分离；工具性日常生活活动受限；需要局部或口服抗感染治疗。 |
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3 |
自理性日常生活活动受限；需要手术干预或静脉抗生素治疗。 |
甲沟炎的处理和治疗
告知患者需穿宽松的鞋袜以避免甲周的磨损和挤压，正确修剪指趾甲以避免嵌甲。如出现甲沟炎，需注意局部清洁，配合外用抗生素类和抗真菌类药物，具体用药及说明详见下表。
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分级 |
治疗 |
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1 |
无须调整剂量或停药；外用苯扎氯胺和碘伏改善皮损的红斑水肿；根据病原学检查的结果选择外用药：如考虑细菌感染可选择夫西地酸乳膏、克林霉素凝胶和莫匹罗星软膏，如考虑真菌感染可选择酮康唑乳膏和特比萘芬乳膏等；对于无法判断或不具备检测条件的情况，可选择对细菌及真菌感染均有效的外用药，如氯碘羟喹软膏。 |
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2 |
无须调整剂量或停药；除1级外用药物外，建议口服多西环素、米诺环素或一代头孢。 |
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3 |
暂停治疗至皮疹改善至2级；如有脓液需行病原学培养；外用药物参考1级处理；需口服多西环素、米诺环素或一代头孢；如出现蜂窝织炎表现，需静脉予抗感染治疗。 |
对于所有计划开始抗EGFR单抗治疗的患者，均需在靶向治疗开始前进行下述一级预防措施。
温和清洁、合理保湿和修复皮肤屏障
由于抗EGFR单抗会导致皮肤屏障的受损，出现干燥和瘙痒等一系列症状，因此，需要正确的清洁和保湿方法。在清洁方面，需注意：
（1）洗澡及洗脸水温不宜过高（≤40℃），手法轻柔，避免用力揉搓；
（2）推荐选择含有润肤成分的沐浴乳，尽量避免使用含有皂基的肥皂/ 香皂清洁皮肤；
（3）推荐氨基酸类温和洗面奶，每晚1次，晨起可仅用清水洁面。由于清洁后会造成皮肤污垢和油脂同时去除，因此需在清洁后及时进行保湿护肤，具体要求如下：
① 面部、颈前和后背等相对油脂分泌多的区域选择质地轻薄的乳液，每天2次；
② 四肢伸侧和手足等皮肤易干燥的部位，选择质地厚重的霜或乳膏，每天2次；
③ 建议选择不含乙醇、含有神经酰胺或其他生理性脂质以及具有皮肤屏障修复功效的医学护肤品。
做好物理及化学防晒以预防皮疹的出现和加重
抗EGFR单抗治疗本身会造成皮肤的光敏感，如出现日晒后皮肤红斑瘙痒等日光性皮炎的表现；同时，长程日晒可显著诱发和加重丘疹脓疱型皮疹。因此，对于接受抗EGFR单抗治疗的患者，需在治疗前告知患者及家属防晒的必要性和正确的方法。
无论晴雨天气或四季变化，均存在紫外线辐射，因此每天都需要做好以下防晒措施：（1）外出时注意物理遮挡，如遮阳伞、遮阳帽和墨镜等，尽量避免在正午时段（上午10：00~下午15：00）长时间的户外活动；
（2）建议出门前30 min在保湿霜后涂抹广谱防晒霜，要求选择防晒系数SPF≥30和PA≥ （分别预防紫外线UVB和UVA）的产品。
做好手足护理，避免甲沟炎
抗EGFR单抗治疗造成的手足甲沟炎极大影响患者正常的生活和工作，因此需在治疗开始前宣教正确的手足护理方法，具体包括：
（1）避免穿着过紧的鞋袜，减少甲缘的磨损和创伤，避免可能造成手足损伤的工作或运动；
（2）每日清洁后涂抹保湿霜，避免皮肤干燥开裂的出现，减少继发感染；
（3）正确修剪指趾甲，尽量保证甲缘圆钝，避免过短过尖造成嵌甲。
对于以下需要二级预防的患者，建议引导患者至皮肤科协助诊断治疗，以确定具体情况下预防性用药的适用剂量和疗程。
丘疹脓疱型皮疹的高风险人群
对于既往治疗中出现过3~4级丘疹脓疱型皮疹的患者，或在低剂量抗EGFR单抗治疗期间已出现1~2级丘疹脓疱型皮疹且准备增加治疗剂量的患者，排除禁忌（肝肾功能正常）后建议口服四环素类药物预防发疹：于靶向治疗给药前1d起使用，总疗程4~6周；建议多西环素每天2次，每次100 mg，或米诺环素每天2次，每次50 mg；如治疗2周后未控制，继续原剂量治疗；如2周后皮疹改善控制，可酌情减量。
皮肤干燥和瘙痒的高风险人群
对于既往有皮肤疾病（如银屑病、湿疹和特应性皮炎）的患者及皮肤容易出现干燥和瘙痒的老年患者，可考虑在强调每天保湿霜涂抹的基础上，预防性每晚于原有皮损部位使用弱效糖皮质激素乳膏如丁酸氢化可的松和地奈德乳膏；建议每2周至皮肤科评估1次，谨防激素不良反应。
甲沟炎的高风险人群
对于已有甲真菌感染或既往甲沟炎病史患者，建议在开始靶向药治疗前先至皮肤科就诊进行规范化治疗。糖尿病患者出现甲沟炎及继发感染的风险较高，建议在做好每天皮肤清洁保湿基础上，每晚检查手足甲周有无红肿或疼痛，可考虑预防性使用苯扎氯胺溶液清洁手足皮肤，每晚于足部甲周和趾缝预防性涂抹复方多粘菌素软膏。