支持PI3K抑制剂联合艾瑞布林治疗HER2-乳腺癌患者

背景

艾瑞布林（Eribulin）是一种微管靶向制剂，被批准用于治疗之前用蒽环类和紫杉类药物治疗过的晚期或转移性乳腺癌（BC）。PIK3CA突变与雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）转移性BC对化疗的反应不佳相关。

我们的目的是评估磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）/AKT通路突变在eribulin耐药性中的作用。

方法

在HER2−BC细胞系和患者来源的肿瘤异种移植物中评估对艾瑞布林的耐药性，并研究了其与PI3K/AKT通路突变的相关性。

结果

在23例用艾瑞布林治疗的HER2-BC异种移植瘤中，有11例出现疾病进展。未检测到与ER状态相关。在耐药模型中，64%携带PIK3CA、PIK3R1或AKT1突变，而在敏感异种移植瘤中只有17%（P = 0.036）。

我们观察到，艾瑞布林治疗可在体外和患者肿瘤内诱导产生AKT磷酸化。

同样，在异种移植模型中，无论PI3K/AKT通路的遗传改变或ER状态如何，加入PI3K抑制剂逆转了对eribulin的原发性和获得性耐药。在机制上，PI3K阻断降低了p21水平，可能会导致细胞凋亡，从而对eribulin治疗产生敏感性。

结论

PI3K通路的激活诱导了HER2-BC患者对艾瑞布林的原发性耐药，因此支持PI3K抑制剂和艾瑞布林联合治疗HER2-BC患者。

参考资料

[1]A phase 1b randomised, placebo-controlled trial of nabiximols cannabinoid oromucosal spray with temozolomide in patients with recurrent glioblastoma