中枢神经系统损伤的免疫调节方法：细胞外基质和细胞外基质条件下巨噬细胞的外泌体
中枢神经系统损伤的免疫调节方法：细胞外基质和细胞外基质条件下巨噬细胞的外泌体
中枢神经系统（CNS）损伤后，通过促进导致CNS神经元变性和死亡以及永久性瘢痕形成的微环境和细胞外基质（ECM）的变化，促炎性先天免疫反应有助于永久性丧失神经元功能。这种促炎性免疫应答很大程度上是由于活化的常驻小胶质细胞和浸润性巨噬细胞采用主要是促炎性M1样表型。活化的M1样小胶质细胞和巨噬细胞释放额外的促炎因子，包括细胞因子和微泡如外来体，其募集额外的细胞类型，包括活化的小胶质细胞和星形胶质细胞以及初始血液巨噬细胞M0，它们进入受损组织并向M1极化类似的表型可导致继发性组织损伤和增加的瘢痕形成。在最初的炎症反应消退后，M1样巨噬细胞和小胶质细胞由于促炎细胞因子信号级联而持续存在，其通过自分泌和旁分泌信号传导机制起作用以维持促炎信号传导，最终导致永久性瘢痕形成。瘢痕组织也似乎促进持续的炎症信号。因此，治疗CNS损伤的合理方法是开发免疫调节策略，其中断周期性促炎症信号级联反应，同时促进抗炎性M2样信号传导，最终改变CNS中的组织破坏和瘢痕形成的缺陷愈合反应向阳性组织和ECM重塑。
——摘要
FIG1
图1.急性中枢神经系统创伤的视神经模型导致了促炎症反应和视网膜神经节细胞轴突变性，中枢神经系统神经元轴突从视网膜向大脑传递视觉信息。1.促炎细胞因子从视神经的损伤部位释放出来。2.促炎细胞因子会吸引驻留的血液巨噬细胞，当它们迁移到视神经损伤部位（3）时，会极化到促炎症的m1型巨噬细胞表型。M1巨噬细胞释放促炎细胞因子和微泡，如增加炎症、星形胶质细胞激活和瘢痕的外体，激活驻留的小胶质细胞和星形胶质细胞（5），进而采用促炎症表型（6），从而导致硫酸软骨素（CSPG）沉积和疤痕形成。7.促炎症信号和ECM的改变导致了渐进的轴突变性、收缩和RGC死亡，从而导致了永久性的功能丧失。（B）神经损伤后的免疫调节。1.免疫调节因子由细胞外基质、预极化的大噬细胞或外体送到损伤部位。2.免疫调节因子调节促炎m1型巨噬细胞和抗炎M2巨噬细胞表型的比例。3.由m2型巨噬细胞释放的抗炎信号抑制了微神经胶质细胞和星形胶质细胞的活化（4）阻止微胶质细胞和星形细胞的收缩、迁移和增殖，维持了原生的ECM环境。促进和支持RGC存活和再生（6）的抗炎巨噬细胞和微神经释放因子（5）。
FIG2
图2.治疗中枢神经系统创伤的免疫调节方法。
1.成人或胎儿的猪组织被脱去，去除所有细胞核和细胞成分。由此产生的生物支架由可用于多种形式的ECM组成，包括ECM薄片或神经包裹和温敏的水凝胶（Ren et al.，2015）。这些设备包含蛋白聚糖、糖蛋白、糖胺聚糖、蛋白质、生长因子、趋化因子和细胞因子的独特组合，具体取决于组织源和ECM处理方法。2.巨噬细胞疗法。单核细胞可以通过自体供体组织或其他免疫调节因子的培养，从血液中分离出来，并激活成为巨噬细胞。激活的巨噬细胞被引入到捐赠者体内，通过减少炎症和增加抗炎细胞表型来积极调节免疫反应。3.外泌体。外泌体是由所有细胞类型释放的细胞衍生囊泡，包含RNA、蛋白质、细胞因子、脂质和其他信号分子。封装的细胞成分的转移可以使细胞间交流，包括传播炎症和消炎的免疫反应，这取决于外来的运载物。通过改变封装的成分，外泌体可以被用于损伤后积极调节中枢神经系统的免疫反应。透射电子显微镜图像显示的外泌体。ECM:细胞外基质。
结论
先天性免疫反应在高等哺乳动物损伤后CNS无法再生中发挥重要作用。利用天然衍生生物因子的新型免疫调节技术正在成为潜在的，可快速翻译的工具，用于预防甚至恢复CNS中丧失的神经功能。通过改善对中枢神经系统损伤的促炎反应而不抑制免疫系统的抗炎，阳性组织重塑活性，中枢神经系统的功能恢复越来越成为可达到的目标。尽管集中于靶向特定细胞群体内的多个细胞内信号传导途径的组合疗法已经显示出CNS神经元可以长距离再生以再支配大脑中的靶标，这些方法未能解决ECM微环境内阻止轴突生长并导致瘢痕形成的变化。因此，作用于多种细胞类型以改变默认愈合反应的组合疗法可能导致更强健和全面的组织重塑水平。
此外，正如ECM可以装载巨噬细胞或其他细胞类型一样，ECM也可能装载有设计用于靶向不同细胞群体的外来体。治疗中枢神经系统神经炎症的主要障碍之一是缺乏优化的输送策略，使药物穿过血脑屏障或穿透中枢神经系统更深的区域。ECM刺激的外泌体具有作为有吸引力的药物递送载体的潜力，因为它们具有满足需要的特质，例如低免疫原性，能够有效地运输一系列生物分子相互作用的靶细胞,而且重要的是, 系统的运输物传递甚至鞘内注射入中枢神经系统。
后记:为了调节先天免疫系统在成年哺乳动物中的抗炎症表型，许多新方法显示出有望抑制促炎信号传导。文章使用ECM技术的免疫调节和使用ECM技术直接和间接推进巨噬细胞预偏振疗法和基于exosome的方法的可能性，为中枢神经损伤的靶向治疗提供了更多可能。
文献来源：Van der Merwe Y, Steketee MB. Immunomodulatory approaches to CNS injury: extracellular matrix and exosomes from extracellular matrix conditioned macrophages. Neural Regeneration Research. 2016;11(4):554-556.
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