表里表外:表里合规,表外效率

记录表格

记录表格的作用,是引导操作人员或记录人员去遵从SOP的要求,并记录重要内容。
记录事实上是流程的“地图”。每份记录表格完成设计之后,都要用实际工作去模拟一下,确认是否可行。如果有十种可能的应用场景,那么十种场景都要模拟一下。涉及不同部门的,应当请不同部门的实际操作人员试着填一下。这是记录的“验证”过程,目的是确保适用性、合规性和工作效率的平衡。
OOS表格的设计比较有挑战性。批次生产每次都能得到同样的产品,但是每个OOS都不太一样,甚至完全不同。每一个OOS调查,都可以看成一个项目。OOS调查SOP,可以看成OOS项目管理的流程。在管理性的流程中,表格不能太繁琐细致,也不能太宽泛。具体达到什么样的程度,根据公司文化、质量目标、历史惯例而不同。
这里对于OOS表格的讨论,是我在咨询服务的过程中,获得的经验。供大家参考。
这篇文章的表格,主要针对书面记录进行设计。

表格:OOS台账

*用10字以内或左右,描述原因。如仪器故障、取样原因等等。

表格设计说明

这个台账,应当体现出“帐“的特性,显示OOS的进出和库存,以及OOS与其它调查和CAPA的关联。其它内容不要写,没有必要。
关键时间点是:发放编号的时候(OOS发生时);调查报告批准的时候;CAPA完成的时候。OOS管理人员至少每周查一次帐,快到期的调查要催促,已经完结的要销账和归档。
不少公司OOS台账的问题,是没有体现出“帐”的特性。或者是关键的日期没有写,或者是要求记录“影响评估”、“原因分析”、“整改措施”这些很复杂的内容。复杂内容是很难塞进这么小的格子里的,只能缩写。一方面,缩写需要很高的语言水平和GMP水平,填表人感到困难,可能会造成填写不准确、甚至倒填日期等等数据完整性风险。另一方面,缩写可能让阅读者十分困惑,在检查中造成麻烦的情况并不少见。这就把这份台账变成了负担,而不是有利于工作的工具。

表格:调查性检测的申请和批准表格

类型1:不涉及重新配制样品溶液和重新取样的QC调查性检测,由QC主管或其授权人批批准。

类型2:生产原因的调查性检测,由QA批准。
类型3:重新配制样品溶液或者重新取样的调查性检测,由QC主管或其授权人以及QA批准。

备注:如果审核人/批准人无法立即到现场签名,例如周末、出差或其它情况,可以在电话沟通并获得同意后,执行调查性检测。上面签名处写签字时的日期,并备注已经事先沟通并口头批准。

表格设计说明

调查过程就像破案一样,通常有几个怀疑的方向,然后逐一获取证据进行排除或者验证。下一步进行什么调查性检测,往往要观察和分析上一个调查性检测的结果后,才能确定。
我已经不止一次,遇到检查员要求看调查的方案“protocol”,并且要求调查性检测是经过审核和批准的。
在OOS发生的时候,预期到整个调查过程会进行什么样的调查性检测,是不现实的。所以,我们只能做到对即将进行的调查性检测进行审核和批准。有这个流程以后,检查员再没有问过调查性检测的合规性问题。
但是,多次审核和批准过程会降低调查的效率。尤其是用纸质记录流转、QA和QC又不在同一个楼层的,签一个字可能要耗费一天时间。设计流程的时候要考虑这一点,因此有上面备注。
规模比较小的公司,可以不用这个批准过程。跟检查员说,QA就在隔壁房间,吼一声就能过来;同时报告里面需要有这么一句话,“经QA批准,执行下面调查性检测”。

表格:生产调查

表格设计说明

根据FDA指南和MHRA指南,第II阶段初期,应当有一个生产调查,然后才能进行进一步的实验室调查性检测(包括复测)。上一篇文章的指南回顾,也提到,FDA指南期望的这个生产调查,只是一个尽职调查,查看生产有没有“明显差错”。这是防止“testing into compliance”的一个步骤。上一篇文章参见:
偏差和OOS找不到原因,拖了很长时间都无法关闭,怎么办?
只有这个尽职性的生产调查完成后,QC才能进行各种调查性检测,包括复测。所以,填写这张表要求有效率。
在上面这个表格中,设备、厂房、物料、取样这些内容,往往拿到表就可以打勾。因为OOS报告上来的时候,批次生产往往已经过去几天甚至几周,如果有问题,早就报上来了。所以生产人员看看批记录的备注,查查偏差清单,给现场组长打个电话,这个表就可以填好了。

收集上表的这些信息,通常只需要1-2小时。不过生产人员也不是每天等在那里做调查的,所以这张表的返回时间,应当在1-2天内。

有人会问:生产调查那么简单吗?如果后面发现是生产问题,这个调查却说没有发现明显异常,那不是打脸吗?

填好这张表,并不意味着生产调查关闭了。QC调查性检测有任何发现,仍然可以要求生产配合调查。

除了规定生产调查的检查表外,另一个可以提高效率的办法,是允许在第一阶段调查过程中,如果有必要,提前进行生产调查。也就是说,第一阶段实验室调查和生产调查同时进行。我的一些客户,质量和生产的关系比较好,就是这样操作的,确实能省时间。

其他表格

OOS调查流程,通常还有下面表格:
第一阶段调查表格
这张表的主要作用,是规定第一阶段的调查范围,列举查找“明显QC差错”的尽职调查的项目。
设计比较人性的表格,是如果第一阶段如果没有发现问题的话,每个检查项目都同时选“是”,或者同时选“否”。
例如,“样品外观是否发现异常?”和“溶液名称和批号是否正确?”这两个问题,就不是很好。因为如果调查没有发现问题,第一个问题要选“否”,第二个问题要选“是”。调查人员稍微不注意,就会勾错选项。
更好的问法是:“样品外观是否发现异常?”和“溶液名称和批号是否发现错误?”。如果没有问题,那么都选“否”。

我的经验是,调查的质量,与调查人员的态度有直接关系。但是,表格设计越复杂、越详细,并不会导致调查人员的工作态度越认真,只会导致填写错误的概率上升。这不仅构成数据完整性缺陷,还会让人质疑调查的质量。

所以,这张表格,可以简单一点,人性化一点,不要太复杂。事实上80%的OOS都要走到第二阶段。

第二阶段调查表格
这张表最大的作用,是证明每个步骤都经过审核和批准,以及给审核人和批准人签字的地方。需要进入第二阶段调查的,往往都不是那么简单,每次调查的途径和方法也不一定相同。最好另外编写一份详细的报告,否则那张表格根本讲不清楚整个故事。
调查报告的审核清单
这个可以参见我过去的文章:
数据完整性之后,该干什么?
OOS批次处置决定书的格式。
OOS批次在OOS调查结束前是不能放行的。理论上,可能受到OOS影响的其它批次,在OOS调查结束前,也不能放行。例如,同一序列内的其它批次,应当暂停放行;再比如,调查已经初步确认试剂存在问题,那么用同一批试剂检测的其它批次,也应当暂停放行。

调查过程中,我们可能通过各种方法,排除了OOS对这些批次的影响。如果确实要放行这些批次,那么QP要出具一份报告,批准这些批次在OOS调查结束前的放行。可以在SOP中规定批次处置决定书的格式,以便节省QP的时间。

某些常见OOS的调查指南,或者检查清单。
不要认为每种OOS只会出现一次。ICH Q9风险评估有一个维度:风险的发生频率。如果每次风险出现都能够立即消除它,怎么会有发生频率这一说?有些风险,由于当前技术水平限制,无法根除;有些风险,是与流程特点共生的。ICH Q9给我们指出了道路:降低发生频率(O),或者提高检出率(D);严重度(S)通常是无法降低的。

建立常见OOS的检查清单,可以提高调查效率和调查质量。积累足够多的数据后,有可能在风险控制方面提出改进方向。

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