麻醉医生应该熟知的：心脑不分家，卒中可引发“完美风暴”！来自JACC综述

摘要：

全世界有超过150万人死于神经心源性综合征，此外有害的脑-心互相作用的后果不仅局限于致命的并发症，心律失常、心力衰竭和非致命性冠脉综合征也很常见。脑-心轴与卒中后心血管并发症有关，这些并发症被称为卒中-心脏综合征、心脏性猝死和Takotsubo综合征，以及其他神经心源性综合征。在过去的十年中，已经确认了多种病理生理机制，这些机制有可能成为新的治疗方法的靶点，在目前最新的综述中，我们描述了在了解脑-心轴的解剖和功能方面的最新进展，卒中后的心血管并发症，以及卒中所致心脏损伤的综合病理生理模式。

大脑和心脏的互相作用已经被研究了几个世纪，在过去的十年里得到了特别的关注，越来越多的证据支持神经系统和心血管系统的生理和病理生理呼吸作用，全世界超过150万人的死亡是由神经心源性机制引起的，包括卒中后心血管并发症、癫痫猝死、卒中后应激（Takotsubo）综合征（TTS）和神经源性心脏猝死，重要的，尽管对神经心源性综合征有了更好的描述，但针对脑-心轴的特定疗法的开发几乎没有取得什么进步，以预防心血管并发症和卒中后的死亡。在这篇最新的综述中，我们描述了脑-心轴的解剖学和功能方面的最新进展，以及卒中后心血管并发症，神经源性心血管并发症的典型表现，为我们提供了一个全面的、最新的病理生理学模型来解释脑卒中后心血管事件。

研究亮点

①卒中引起的心脏损伤是有脑-心轴受损介导的自主神经和炎症机制引起的

②最近发现的一些机制可能有针对性地预防卒中的心血管并发症

③需要机制研究和临床试验来开发预防神经性心源性综合征的特定疗法

中枢自主神经网络与外源性心脏神经系统

（A）传出系统（B）传入系统，红线代表一条平行的内脏感觉通路，来自延髓外侧部A1/C1组儿茶酚胺能神经元，这些神经元向下丘脑、导水管周围灰质和篮斑发出投射。

卒中后心血管并发症：卒中-心脏综合征（SHS）

2016年，全球有550万人死于卒中，鉴于五分之一的卒中患者死于心血管疾病，据估计，在脑血管事件的幸存者中，每年有100多万人死于卒中后的心血管疾病，尽管如此，心血管死亡只是冰山一角，因为卒中与增加非致命性心血管并发症的风险有关。卒中后心脏事件在临床上被归类为“卒中-心脏综合征”(SHS)，由几种称为“卒中所致心脏损伤”(SIHI)的病理生理机制引起：

脑卒中后心血管并发症与神经源性心脏损伤机制

卒中-心脏综合征（SHS）可分为5大类：

（1）缺血性和非缺血性急性心肌损伤，表现为心肌肌钙蛋白(cTn)升高，通常无症状；

（2）卒中后急性心肌梗死(AMI)；

（3）左心室(LV)功能障碍、心力衰竭(HF)和卒中后应激综合征（TTS）；

（4）心电图改变和心律失常，包括卒中后心房颤动(AF)；

（5）卒中后神经源性心脏猝死

卒中-心脏综合征”(SHS)：

卒中后心血管事件的独特临床和流行病学特征：

首次发现无已知心脏病的急性缺血性脑卒中(AIS)患者在卒中后30天发生重大心血管不良事件的风险比倾向匹配的患者高25倍，调整了多个协变量后，女性和男性的这种风险是相似的，在第31天到90天之间，AIS的风险比没有中风的人高5倍，此后直到第3年，风险会高2倍。卒中后一年，9%的患者出现心血管并发症，包括急性心肌梗死、心力衰竭、新诊断的冠心病（CAD）、冠状动脉血运重建或心血管死亡。根据AIS后主要不良心血管事件的时变风险，如果心血管并发症发生在事件发生后30天内，则被认为是SHS的一部分。超过这一时间窗口，心脏事件被定义为可能的长期并发症，因为与卒中的相关性较弱。虽然心脏事件的时变风险只对AIS进行了评估，但我们估计在其他类型的卒中中也是如此，因为这些事件在急性脑出血(ICH)和蛛网膜下腔出血(SAH)后也很常见。在4.1%的脑出血患者中描述了严重的住院心脏事件，包括急性心肌梗死、严重的室性心律失常、心力衰竭和心脏性死亡，而蛛网膜下腔出血的发生率是后者的两倍，高达9%的病例被发现。这表明，无论是短期还是长期，所有类型的卒中患者发生心脏事件的风险都会增加。

脑卒中后cTn升高的定义和发生率：心肌损伤的定义是心肌肌钙蛋白（cTn）水平高于检测特异性99%的参考上限。在绝大多数有脑血管事件的患者中，cTn抬高是在没有典型的冠状动脉症状(例如胸痛、呼吸困难)、明确的心电图缺血性改变(例如ST段抬高)或超声心动图表现(例如左室壁运动异常)的情况下发生的。在无症状cTn升高和急性冠脉综合征之间，有一些cTn水平高于第99百分位参考上限的患者没有表现出冠脉症状，但仍显示出非特异性的心电图异常或较轻微的左心室功能不全的体征。卒中后心电图改变、左心室功能不全和心力衰竭，有无cTn升高，将在后面的章节中讨论。

急性心肌损伤与慢性心肌损伤：尽管cTn水平在识别和量化心肌损伤方面有很高的特异性，但潜在的病因包括各种不同的缺血性和非缺血性病因。第一个关键步骤是通过连续测定cTn来鉴别急性和慢性心肌损伤。急性心肌损伤表现为cTn水平的升高和/或下降，而临床稳定的结构性心脏病所致的慢性心肌损伤则不存在这种动态模式。大约85%的卒中患者cTn持续升高，代表慢性心肌损伤。急性心肌损伤与慢性心肌损伤相比具有更高的短期死亡率。因此，应及时确定卒中后急性心肌损伤的潜在原因，以改善预后（如下图）。

图：心肌肌钙蛋白升高高于测定特异性的第99百分位数表明存在心肌损伤。如果连续测量显示上升/下降模式>20%，则检测到急性心肌梗死。图中的表格部分建议了确定急性心肌损伤特定原因的预测概率的因素。AKI=急性肾损伤，CAD=冠心病，CAN=中心自主网络，CMB=脑出血，CMR=心血管磁共振成像，DAPT=双抗治疗，HF=心力衰竭，hs-cTn=高敏肌钙蛋白，ICH=颅内出血，PE=肺栓塞，TTS=Takotsubo综合征，WMA=室壁运动异常。

卒中后肌钙蛋白升高的处理：目前，对于cTn升高的中风患者应该如何从心脏角度进行评估、治疗或随访，还没有公认的指南。然而，大多数卒中指南为卒中后的心脏检查提供了建议，无论cTn是否升高，至少包括常规心电图、>24小时的心电监测和超声心动图。

卒中后急性心肌梗死(急性冠脉综合征)的诊断：无症状的cTn升高在所有类型的卒中中都很常见。对于急性卒中的急性心肌梗死的诊断，必须至少有以下一项的临床证据：冠脉症状、明确的缺血性心电图改变、心脏影像学上新的缺血性局部室壁运动异常或冠脉造影显示的急性冠状动脉血栓。

有严重卒中或高出血风险(如大面积脑梗死或出血、多发性脑微出血)的患者可能只适合保守治疗。急性冠脉综合征的基本治疗通常是有效的，可以通过使用药物洗脱球囊替代支架和短效的血小板抑制剂来降低高出血风险。卒中后早期诊断冠状动脉造影是可行和安全的，此外，引发冠脉缺血的情况也应该得到相应的治疗。

卒中后左室功能障碍，心力衰竭，卒中后应激综合征（TTS）：中风后心血管并发症并不局限于急性冠状动脉事件，卒中后左心室功能障碍在AIS、ICH和SAH的动物研究中已被广泛描述。研究发现NT-proBNP升高。NT-proBNP升高与卒中严重程度、缺血性卒中后心血管事件和死亡风险增加相关。

卒中后心电图改变和房颤监测：心电图改变：尽管在报告方法上有相当大的不一致，急性心电图异常，包括ST段抬高、ST段压低、不明的ST-T改变、QT延长、T倒置、T波形态异常、束支传导阻滞和病理性Q波，在所有类型的卒中患者中都很常见。

卒中后新发房颤：急性缺血性脑卒中（AIS）患者新诊断为房颤的风险增加，与无卒中倾向匹配的个体相比，AIS患者房颤的发病率高出8倍，可能包括心源性（原发性）、神经源性(继发性)和混合性,临床前研究表明，啮齿类动物卒中后神经源性心律失常和左心房心肌结构改变可能是房颤发生的基础。人们认为卒中后交感神经过度刺激引起的心源性神经损伤，被认为是会影响心肌和电传导系统，从而导致死亡的系统。

卒中后病人的猝死：根据世界卫生组织(World Health Organization)的定义，心源性猝死是指在目击事件出现症状后1小时内或在观察到无症状事件发生后24小时内发生的猝死。神经源性心脏性猝死已经被认识到几个世纪了。然而，由于缺乏尸检研究和事件期间及时的心电图记录，确定猝死患者的实际死因往往是具有挑战性的。只有在进行了包括大脑和心脏在内的全面尸检后，才能证实卒中导致的心脏性猝死的诊断。虽然心源性猝死是SHS的一部分，但神经源性猝死，特别是卒中引起的猝死，很可能是卒中患者猝死的主要原因。

卒中后心血管并发症的病理生理学：SIHI的概念：卒中所致心脏损伤（SIHI）是一个复杂的病理生理过程，在有和没有潜在心脏病的患者中都会导致卒中-心脏综合征（SHS），可以认为是由脑-心相互作用产生的多种病理生理现象引起的完美风暴。引起SIHI的主要途径是自主神经调节失调和强烈持续的炎症。

卒中所致心脏损伤（SIHI）的系统机制：卒中后脑、骨髓和脾脏炎症耦合导致全身炎症反应，与SIHI的发生发展密切相关。中风导致单核细胞和中性粒细胞从脾脏和其他器官大量释放，并改变淋巴细胞生成。急性心肌梗死后也有类似的脾脏反应，单核细胞在心脏中迅速积聚（如下图）。

图：卒中引起心脏损伤的全身机制：卒中后神经元死亡通过激活的小胶质细胞、细胞因子和趋化因子引起局部炎症。炎症体复合体激活半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶，半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶将前白介素-1激活为白介素-1，白介素-1在这一过程中起中心作用。IL-1、细胞因子和交感神经刺激肾上腺，导致全身儿茶酚胺激增。脾脏和骨髓释放巨噬细胞、中性粒细胞和细胞因子，增强这种反应。节前和节后自主神经末梢在细胞外心肌大量释放儿茶酚胺，导致更严重和慢性的局部炎症反应。

SIHI的局部机制：卒中后，岛叶皮质和其他负责心脏自主调节的大脑结构的参与会导致自主神经功能障碍。卒中背景下的神经元死亡导致局部脑部炎症，其特征是小胶质细胞的激活以及细胞因子和趋化因子的产生（如下图）。

图：卒中至心脏损伤的局部机制：去甲肾上腺素通过体循环和交感神经末梢到达心脏，损伤心肌细胞(收缩带坏死)和心内膜下组织(局部出血)，刺激巨噬细胞，并激活成纤维细胞变成肌成纤维细胞。白细胞介素(IL)-1和炎症细胞通过体循环进入心脏，进一步刺激肌成纤维细胞和巨噬细胞的激活。炎症导致动脉粥样硬化、斑块破裂和内皮功能障碍。心肌细胞、肌成纤维细胞和交感神经释放神经生长因子，触发交感神经萌发，进一步放大长期的肾上腺素能反应。心肌β-肾上腺素能受体解偶联损害收缩能力去甲肾上腺素大量释放增加需氧量。在氧需量增加和冠状动脉微血管壁改变的背景下，神经元死亡导致的“细胞死亡信号”增加了坏死/凋亡。心肌细胞坏死和肌成纤维细胞活化导致纤维化增强。

未来发展方向：需要更多的工作来指导cTn升高的脑卒中患者的临床治疗。多中心研究的目标应该是改进临床算法，重点确定哪些患者需要紧急冠状动脉血运重建术。

此外，发病前结构性心脏病和卒中相关因素在卒中后心肌损伤的发展过程中有多少相互作用还有待阐明。这一问题将通过前瞻性、观察性、多中心研究表述(急性缺血性卒中中急性冠脉综合征的预测)来具体解决。值得称赞的是，根据现行的非ST段抬高急性冠脉综合征指南，cTn抬高超过急性冠脉综合征临界值的AIS患者将接受及时的诊断冠状动脉造影。作为cTn升高原因的急性冠脉综合征的最终诊断将由盲目终点委员会确定。在普通人群和心房颤动患者中，cTn升高与卒中发生风险增加相关，提示在卒中后血管风险分层中有潜在作用。更多关于卒中后慢性心肌损伤预后效用的数据是有根据的。

进一步提高我们对TTS的认识将有助于我们更好地理解神经心源性综合征的一般机制。注册数据将必须回答以下问题：继发于神经疾病的TTS是否有明显的临床特征，以及某些治疗是否可以改善TTS后的短期和长期结果。β-受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂已经被提出，但数据有限，无法对它们的真正临床价值提出强有力的建议。这些药物类别的作用以及靶向治疗TTS以改善预后的作用应该在临床试验中进行测试。需要更多的研究来确定有患TTS严重并发症(如心律失常)的风险的个体，心律失常是TTS的相关并发症，并与中风后猝死和癫痫有关。

神经源性AFDAS的概念挑战了传统观点，即中风患者诊断的所有类型的房颤都有相似的潜在病理生理和结果。尽管如此，我们强烈建议所有AFDAS患者使用口服抗凝剂进行二级卒中预防，正如当前临床指南所建议的那样。需要提高对这一相对新颖的视角的了解。PARISE(AIS后检测到的心房颤动的病理生理学和风险)倡议是一种包括基于人群、临床和实验研究的翻译方法，将提供对卒中后神经源性房颤机制的更好理解。

虽然二级卒中预防涉及到对心血管疾病共有的血管危险因素的严格控制，但目前还没有专门的治疗方法来预防卒中后的心血管并发症。需要更多的研究来揭示这些机制。我们不知道有任何正在进行的或计划中的临床试验，旨在通过靶向大脑和心脏的连接来预防中风后的心血管并发症。需要精心设计的实验和临床研究来更好地了解SIHI机制，并确定动脉粥样硬化性血栓栓塞性冠状动脉缺血以外的治疗靶点。通过抑制IL-1来靶向炎症和通过阻断β-肾上腺素能受体来抑制交感神经过度激活是一种很有前途的方法，应该在临床试验中进行测试。

结论：

神经性心源性综合征正变得越来越被大家认识，并且目前对它有了更好的理解，随着对导致心血管并发症的脑-心互相作用病理生理学的理解不断增加，未来几年可能会出现新的治疗方法，鼓励心脏病学家、神经学家、临床前研究人员、流行病学家和其他科学家之间的合作。

来源：J Am Coll Cardiol 2020 Dec 08;7623(23).