瞄准外显子21 L858R突变，把肺癌变成慢性病
时间拉回到十几年前，彼时肺癌防治意识薄弱，大多数肺癌患者确诊时已到了晚期，错过了手术治疗的机会，生存预后较差，肺癌患者的生存率一直处于较低的水平。即使是选择了化疗，患者的生存质量仅得到了适度的改善[1]。直到靶向治疗的出现，癌症患者的抗癌之路才真正迎来了精准治疗时代。
然而随着靶向药越来越多，患者的选择多了，“烦恼”也多了。同样是EGFR突变，选择的药物不同，患者的生存获益也不同。药物这么多，哪一款才是适合自己的？别急，三招教你全搞定！
在亚洲人群中50％的非小细胞肺癌(NSCLC)患者会出现EGFR突变，而在全部的EGFR突变中还存在敏感突变和罕见突变[2]。
EGFR中最常见的突变是外显子19缺失(Del19)和外显子21 L858R置换突变。简单的来说，外显子19缺失则是一段基因中的几个氨基酸丢失，21 L858R则是基因当中的核苷酸被置换了，两个“不完美”的基因占据了NSCLC中90％的突变类型，被称为EGFR经典突变。而正因为这两种突变对EGFR抑制剂(EGFR-TKIs)有很高的敏感性，所以这两种突变又常被称为EGFR敏感突变。其他EGFR突变则称为罕见突变，占所有EGFR突变的10%–20％[2]。
虽都被称为敏感基因，靶向药物却对两种突变有不同的“偏爱”。
在一项针对1649名肺癌患者的荟萃分析中发现，与化学疗法相比，EGFR-TKIs的治疗在外显子19缺失中的获益比外显子21 L858R置换的获益大50％[3]。这表明对于存在外显子21 L858R置换突变的肺癌患者，需要更合适的靶向药物出现。
随着第一个靶向药物的上市，如今靶向治疗的战场已呈现“三代同堂”的局面。老牌EGFR靶向药，如第一代的吉非替尼、埃克替尼、厄洛替尼；后来居上的二代靶向药阿法替尼、达可替尼；三代靶向药奥希替尼。
药物这么多，如何有效地延长患者的总生存时间是临床医生最关心的事，对于肺癌患者来说，认准OS(总生存时间)这个金标准就够了，OS越长的药物，则说明疗效越好。选择合适的靶向药，癌症患者的生存时间将会被大大延长。
在一线治疗上，第一、二、三代药物有其各自的特点。由于第一代靶向药上市时间较长因此拥有的临床数据最多，但实际上有效性（PFS或OS）不如后续的第二代、第三代药物。有数据显示，尽管在初期对EGFR-TKI的应答良好，但大部分患者仍在9-12个月的治疗后出现耐药[4]。而第二代药物，如阿法替尼和达可替尼，在作用机制方面比第一代药物就更具优势，尤其是对于存在外显子21 L858R置换突变的肺癌患者，达可替尼的疗效优势突出。
在达可替尼与吉非替尼头对头比较的ARCHER 1050研究中，达可替尼组在PFS和OS上都得到明显的延长，完胜第一代药物。在整体人群中，达可替尼组盲法独立评审的中位PFS达到14.7个月，相比吉非替尼组的9.2个月有明显的延长（HR=0.59，P＜0.0001）[5]；在整体人群中的中位OS更是达到了34.1个月，对比一代靶向药，达可替尼使OS延长了7.1个月（34.1个月 vs 27.0个月，P=0.0155）[6]。
值得一提的是，达可替尼对于外显子19缺失和外显子21 L858R置换两个敏感突变均带来了PFS和OS的延长。在L858R的亚组分析中，达可替尼组中位OS为32.5个月，较吉非替尼组的23.2个月延长了9.3个月，死亡风险下降了33.5%(HR=0.665，双侧P=0.0203)。要知道，同样是二代靶向药物的阿法替尼仅在外显子19缺失的患者中存在OS改善，对于那些患有L858R的患者，生存获益还有待研究考证[7]。而三代药物奥希替尼对于21 L858R研究中同样未见到OS获益。
最重要的是，在亚裔人群中达可替尼的中位OS达到了37.7个月(对照组为29.1个月)，超过3年的OS数据实现了让EGFR突变的肺癌患者活得更久的可能。正是基于ARCHER 1050研究中达可替尼突出的数据，2020年第17届中国肺癌高峰论坛专家共识已将达可替尼作为21外显子 L858R置换突变患者一线治疗的优先推荐。
共识中对于EGFR敏感突变晚期NSCLC起始治疗的推荐
共识的公布为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线治疗方案，提供了更好的指导，达可替尼也将充分发挥其治疗的价值。
肺癌患者用药的可及性大大提高，而“幸福的烦恼”也随之而来。是直接用三代，还是“一代+三代”，还是“二代+三代”？合理选择治疗方案，排兵布阵很重要。
尽管靶向药物在抗击癌症的斗争中势头不减，但仍不可避免地会出现耐药。临床研究结果显示，第一代EGFR-TKI的PFS为10个月左右，产生耐药的主要是原因是50%-60%的患者会出现EGFR基因第20号外显子T790M突变[8]。
第二代药物中的阿法替尼和达可替尼，耐药后T790M的突变比例相当，但在PFS中两者有较明显的差距。LUX-Lung 7[9]研究中，阿法替尼的中位PFS只有11.0个月，ARCHER 1050的研究结果则显示，达可替尼的中位PFS达到14.7个月，并且在中国亚组人群中，研究者评估的中位PFS达到18.4个月。PFS越长则表明患者接受靶向治疗后获得肿瘤的缓解时间更长，OS的获益就越明显，生存质量更好。
在三代药中，FLAURA[10]的研究结果显示奥希替尼的中位PFS达到18.9个月(研究者评估)，但不可忽视的一个问题是，选择奥希替尼作为一线治疗后产生耐药的机制较为复杂，后续治疗的手段有限。
另一方面，AURA3[11]研究结果显示，经EGFR-TKI治疗进展后的T790M突变阳性的晚期NSCLC患者，接受奥希替尼治疗的中位PFS达到10.1个月。从以上可以看出，“二代+三代”的序贯治疗优势较为明显，选择较长PFS的达可替尼+奥希替尼的模式可以预期，患者的PFS和OS将得到显著的延长。
正是由于达可替尼在一线治疗数据上的提升，紧随美国国立卫生网络（NCCN）指南和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南之后，最新版的CSCO指南也将达可替尼作为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的一线推荐。
图片来源：2020《中国临床肿瘤学会（CSCO） 非小细胞肺癌诊疗指南》
图片来源：2019《转移性非小细胞肺癌：ESMO临床诊断，治疗和操作规范》
图片来源：2020年V6《NCCN非小细胞肺癌临床实践指南》
基因虽小，但凭借一己之力就能危害人类的健康。可以精准打击突变基因的靶向治疗使晚期癌症患者的生存获益得到很大的提升，但面对狡猾的癌细胞，患者在选择药物前仍需精准再精准，抓到癌细胞肆虐的“真凶”。
除了疗效之外，药物安全性也会影响到癌症患者的治疗进展，有研究显示，新的二代EGFR-TKI的使用剂量可以根据患者的耐受能力进行调整，同时减量不减效，真正实现了抗癌药物的高效低毒。
总结来说，靶向治疗犹如一个萝卜一个坑，只有选择合适的药物才能获得更大的生存获益，肺癌也可以成为一种慢性病。
1.Tyrosine Kinase Inhibitors for the Treatment of EGFR Mutation-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer: A Clash of the GenerationsShah, Riyaz et al.Clinical Lung Cancer, Volume 21, Issue 3, e216 - e228
2.Du W, Wo Y, Lu T, Wang Y, Jiao W. [A Review of EGFR-TKIs Therapy of Non-smallCell Lung Cancerwith Uncommon EGFR Mutations]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2019 Sep20;22(9):590-599. Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2019.09.07.
3.Lee CK, Wu YL, Ding PN, et al. Impact of specific epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations and clinical characteristics on outcomes after treatment with EGFR tyrosine kinase inhibitors versus chemotherapy in EGFR-mutant lung cancer: a meta-analysis. J Clin Oncol 2015;33:1958-1965
4.Precision Diagnosis and Treatment for Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer
List of authors.Martin Reck, M.D., Ph.D., and Klaus F. Rabe, M.D., Ph.D.N Engl J Med 2017; 377:849-861
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6.Mok TSK,Cheng Y,Zhou XD,et al.Updated overall survival(OS) from extended follow up in ARCHER 1050:a randomized phase Ⅲ study comparing dacomitinib with gefitinib as first-line therapy for patients(pts) with EGFR mutations[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract LBA19.
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