EHJ：警惕，枸杞配心血管药物易中毒！临床病例警示，枸杞会引起氟卡尼和华法林中毒丨临床大发现
人到中年不得已，保温杯里泡枸杞。
而在西方，枸杞甚至被当作“超级水果”，常作为食补或药补备受欢迎。
但近期发表在《欧洲心脏杂志》上的一个病例报告，把奇点糕吓得不敢随便吃枸杞了。该病例警示，喝枸杞茶或可引起心血管药物氟卡尼和华法林中毒[1]。
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咱们先一起来看看这个病例的基本情况。
一名75岁的女性患者，3年前曾行二尖瓣置换术，术后口服华法林治疗，将国际标准化比值（INR）控制在目标范围内（2.5-3.5）。2年前，她又因房性早搏，服用氟卡尼（100 mg每日两次）治疗。
据患者报告，她最近在饮用枸杞茶（每天1-2杯），想通过这种方法预防新冠病毒感染。
结果2天前她感觉到头晕、恶心，而且极度疲劳，最终因晕厥到急诊就诊。
入院时心电图提示多形性室性心动过速，经诊断为氟卡尼中毒。
入院12导联心电图，提示宽QRS多形性心动过速，心率160次/分，QRS波群在5、7、9次循环逐渐变宽。
入院后，给予碳酸氢钠、胺碘酮、硫酸镁和电复律治疗，转变为不典型房扑心律，她的意识和血流动力学状态得以改善，48小时后转为窦性心律伴房性早搏。实验室检查结果表明INR升高至7.18，给予维生素K 10 mg治疗，8小时后INR恢复至正常水平。
患者入院治疗期间心电图演变。（A）入院时心电图提示多形性室速；（B）8.4%碳酸氢钠治疗后转变为单形性室速，由于血流动力学不稳定，在箭头处予以电复律后恢复窦律；（C，D）电复律后出现不典型房扑，持续存在，伴QTc延长：（E）出院前心电图提示窦性心律伴房性早搏，与氟卡尼中毒相关异常表现消失。
出院时，医生给开了华法林和胺碘酮，同时嘱这名女性患者停用枸杞茶。
在新冠疫情全球流行的今天，越来越多人使用中药来预防感染。但这些中药可能会对人体产生毒性，一方面因其药物本身毒性，另一方面因其与其他药物发生相互作用而产生毒性[2]。
氟卡尼是一种Ic类抗心律失常药，通过阻断Na+通道减慢心肌细胞0期动作电位，它的治疗窗较窄（0.2-1.0 mcg/mL），即便血液中浓度轻度增加，也容易发生药物中毒。氟卡尼中毒常继发于过度服用、肾衰竭、肝功能不全和电解质紊乱[3]。
在这个病例中，患者因为服用枸杞而引发了两种心血管药物中毒，一是氟卡尼中毒，导致致命室性心律失常发生；二是华法林过量引起INR增加。
那么为什么喝枸杞茶会引起这些药物中毒呢？
我枸杞招谁惹谁了~
既往研究表明枸杞能够强烈抑制CYP450酶的活性（超过75%）。此外，枸杞果汁还对CYP2D6有中度抑制作用，能抑制50-60%的酶活性[4]。
而CYP2D6则为氟卡尼代谢的主要酶之一[5]。有研究表明CYP2D6酶活性受损与氟卡尼清除率降低密切相关，其中与中间代谢者（intermediate metabolizer）降低21%、弱代谢者（poor metabolizer）降低41%相关[6]。由于氟卡尼治疗窗窄，其清除率降低极易引起药物中毒。
在这个病例中，由于患者并无明显肝肾功能不全和电解质紊乱，所以推测这名患者的氟卡尼中毒症状由枸杞对CYP2D6酶的抑制而引起。值得注意的是，这是首个因枸杞引起氟卡尼中毒的病例报道。
氟卡尼通过减慢心肌纤维传导，增加心房内、房室结、希氏束、Purkinje纤维和心室内的传导时间，而发挥抗心律失常作用。氟卡尼中毒时心电图表现为PR间期和QRS波群时间延长[3]。在本病例中，氟卡尼中毒也引起了QRS波宽大，呈现为多形性室性心动过速，伴有血流动力学不稳定。
使用8.4%的碳酸氢钠是氟卡尼中毒的主要治疗药物，钠离子能将氟卡尼从其受体置换出来，而碳酸氢根通过碱化作用还可以减少氟卡尼对钠通道的阻断作用[7]。
据报道，算上这个病例的话，目前至少有4个因枸杞引起华法林中毒的病例，其部分原因可能是枸杞能够抑制CYP2C9酶活性，而CYP2C9则是华法林代谢相关的酶[8-10]。而本病例入院时INR明显升高（7.18），因此使用华法林抗凝的患者也不能服用枸杞。
至于喝枸杞茶是否真的能预防新冠病毒感染，尚未有科学证据。尽管枸杞里面的一些物质如山柰酚在体外对新冠病毒的主要蛋白酶有抑制作用[11]，但目前尚无任何枸杞相关化学成分在体内抗病毒作用的研究或临床试验。
因此，服用氟卡尼或华法林的患者一定要谨慎，千万不要喝枸杞茶啦！
参考文献：
[1] Guzmán CE, Guzmán-Moreno CG, Assad-Morell JL, Carrizales-Sepúlveda EF. Flecainide toxicity associated with the use of goji berries: a case report. Eur Heart J Case Rep. 2021;5(6):ytab204. Published 2021 Jun 1. doi:10.1093/ehjcr/ytab204
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[3] Andrikopoulos GK, Pastromas S, Tzeis S. Flecainide: Current status and perspectives in arrhythmia management. World J Cardiol. 2015;7(2):76-85. doi:10.4330/wjc.v7.i2.76
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[6] Doki K, Homma M, Kuga K, Aonuma K, Kohda Y. Effects of CYP2D6 genotypes on age-related change of flecainide metabolism: involvement of CYP1A2-mediated metabolism. Br J Clin Pharmacol. 2009;68(1):89-96. doi:10.1111/j.1365-2125.2009.03435
[7] Valentino MA, Panakos A, Ragupathi L, Williams J, Pavri BB. Flecainide Toxicity: A Case Report and Systematic Review of its Electrocardiographic Patterns and Management. Cardiovasc Toxicol. 2017;17(3):260-266. doi:10.1007/s12012-016-9380-0
[8] Rivera CA, Ferro CL, Bursua AJ, Gerber BS. Probable interaction between Lycium barbarum (goji) and warfarin. Pharmacotherapy. 2012;32(3):e50-e53. doi:10.1002/j.1875-9114.2012.01018.x
[9] Leung H, Hung A, Hui AC, Chan TY. Warfarin overdose due to the possible effects of Lycium barbarum L. Food Chem Toxicol. 2008;46(5):1860-1862. doi:10.1016/j.fct.2008.01.008
[10] Lam AY, Elmer GW, Mohutsky MA. Possible interaction between warfarin and Lycium barbarum L. Ann Pharmacother. 2001;35(10):1199-1201. doi:10.1345/aph.1Z442
[11] Khaerunnisa S, Kurniawan H, Awaluddin R, Suhartati S, Soetjipto S. Potential Inhibitor of COVID-19 Main Protease (Mpro) from Several Medicinal Plant Compounds by Molecular Docking Study. 2020; 2020030226. Preprints doi:10.20944/preprints202003.0226.v1
责任编辑丨BioTalker