糖皮质激素在急性呼吸窘迫综合征患者中的应用：荟萃分析和试验序贯分析

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糖皮质激素在急性呼吸窘迫综合征患者中的应用：

荟萃分析和试验序贯分析

摘要

背景

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一种常见的致残性疾病，死亡率高，发病率高。类固醇在治疗ARDS中的作用仍存在争议。我们的目的是从现有的研究中检验糖皮质激素用于ARDS治疗的证据。

方法

我们对随机对照试验（RCT）的主要电子数据库进行了文献回顾，比较了糖皮质激素与安慰剂治疗ARDS的疗效。我们的主要结果是住院死亡率。其他结果包括ICU死亡率、第28天无呼吸机天数、医院感染发生率和高血糖。我们使用随机效应模型进行了荟萃分析，计算了风险率（RR）和均值差（MD）及其相应的95%置信区间（CI）。随后进行了一项试验序贯分析，以检验证据的强度，并防止我们的结果出现I型和II型统计错误。

结果

共有1091例患者接受了8次随机对照试验，平均年龄57±16岁，男性占56.2%。在我们的汇总分析中，使用糖皮质激素与显著降低住院死亡率（RR 0.79；95%CI 0.64-0.98；P=0.03）和ICU死亡率（RR 0.64；95%CI 0.42-0.97；P=0.04）相关。此外，糖皮质激素的使用与第28天无呼吸机天数的增加有关（MD 4.06天；95%CI 2.66-5.45；P<0.01）。关于不良事件，糖皮质激素的使用与医院感染风险的增加无关（RR 0.82；95%CI 0.68-1.00；P=0.05）；但它与高血糖风险的增加相关（RR 1.11；95%CI 1.01-1.24；P=0.04）。在我们的试验序列分析中，没有达到所需的多样性调整信息量（样本量=2692例患者），而且现有的随机对照试验证据不足。

结论

在ARDS患者中，使用糖皮质激素可以显著降低死亡率和机械通气时间，而不会增加医院获得性感染的风险。然而，根据试验序列分析，这些发现可能是继发于假阳性（I型）错误。还需要进一步的研究，以期得出可靠的结论，以防止可能出现的统计误差。

临床结果

医院和重症监护病房死亡率森林图

医院死亡率的试验顺序分析。经多样性调整的信息量（样本量）为2692名患者。累积的Z线（蓝色线表示每个试验的黑色小方块）穿过alpha监视边界（水平的绿色线），表明糖皮质激素的疗效具有统计学意义。但是，Z线未能越过TSA边界（红色凹线），并且由于未达到所需的样本量，因此缺乏确凿的证据支持糖皮质激素组的住院死亡率提高

第28天无呼吸机天数的森林图

不良事件，感染和高血糖的森林图

讨论

在我们的荟萃分析中，ARDS患者使用糖皮质激素与显著降低住院和ICU死亡率以及机械通气时间相关。虽然使用糖皮质激素不会增加医院获得性感染的风险，但高血糖的风险会增加。在试验序贯分析中，这些发现可能是继发于假阳性（I型）错误，由于可用的随机对照试验没有达到所需的样本量，因此需要进一步研究以获得足够的证据。

美国胸科学会/欧洲重症监护医学会/危重病医学会的现行指南对低潮气量（理想体重4-8毫升/公斤）、限制吸气压（平台压<30厘米水柱）和中重度ARDS俯卧位的使用提出了强烈的建议。此外，对于中度到重度ARDS患者，使用复张策略和更高的peep策略有条件的建议。此外，糖皮质激素有条件地推荐用于早期中重度ards，其使用仍存在争议。

ARDS的发展有三个不同的阶段，包括渗出期、增殖期和纤维化期。由于肺纤维化与机械通气时间的延长和死亡率的增加有关，类固醇被认为是一种有效的抗炎药，可以减轻炎症过程，进而减少进一步的肺损伤和纤维化。

最近发表的一项随机对照试验显示，早期使用地塞米松治疗中重度ARDS患者可显著降低死亡率和机械通气时间。与安慰剂组相比，甲基强的松龙治疗的脓毒症或感染性休克合并中重度ARDS的患者也发现了类似的结果。在这两个最近的试验中，糖皮质激素的使用是通过肺保护性机械通气和低潮气量来评估的，而2005年之前进行的其他试验中，试验方案中没有采用低潮气量。这一策略将潮气量限制在理想体重的4-8毫升/千克，肺泡压限制在30厘米水柱以下，这表明在第28天死亡率显著降低，无呼吸机天数增加。

在我们的亚组分析中，我们发现在没有肺保护性通气策略的情况下评估糖皮质激素可能继发于加重肺损伤的研究中没有死亡率益处。高潮气量输送到已经受伤的肺可能会加重肺损伤，导致肺泡破裂、漏气和气压伤，临床结果更差。此外，我们发现晚期应用糖皮质激素（ARDS发病7天后）与预后改善无关，尽管风险比较低（0.52），但p值较高，这一发现受限于患者数量少和该亚组的研究（2项研究，204名患者）。然而，这支持了类固醇通过下调炎症反应和降低肺泡毛细血管通透性来发挥作用的概念，这种渗透性发生在渗出期早期，与肺损伤有关。在探索性的元回归分析中，我们发现长期服用糖皮质激素并接受较高PEEP治疗的患者ICU死亡率较低，但住院死亡率不高；这一发现受到报告ICU死亡率的研究数量较少的限制，需要在进一步的试验中进行检验。

我们的分析显示，在接受糖皮质激素治疗的ARDS患者中，医院死亡率降低了21%，其中需要治疗9名患者才能避免1例死亡。此外，第28天无呼吸机天数增加了4天。尽管有这些有利的结果，医院获得性感染的风险并没有增加；相反，我们的分析显示，获得性感染有减少的趋势，这可以解释为机械通气时间的缩短以及随后ICU住院时间的缩短。然而，在进一步更大规模的研究证实之前，应谨慎解释这些发现。

为了检验证据的强度，以及是否需要更多的随机对照试验来获得关于死亡率益处的充分结论，我们进行了试验序贯分析，以防止假阳性（I型）或假阴性（II型）错误。虽然死亡率效益达到了统计显著性，但根据我们的分析，死亡率效益可能仅次于假阳性（I型）错误，证据不足，因为检测两组死亡率20%的RRR所需的样本量（同时避免统计误差）为2692例，而可用数据未达到该数据（1091例患者纳入我们的分析）。此外，良好的随机对照临床试验需要一个强有力的结论，类固醇治疗急性呼吸窘迫综合征患者的疗效。此外，重点应该放在糖皮质激素治疗的类型、剂量和持续时间上，因为我们包括了评估不同剂量和持续时间的不同糖皮质激素的研究。然而，在进行进一步的研究之前，风险的显著降低和治疗所需的低数量可能证明在ARDS患者中使用糖皮质激素是合理的，尤其是那些潜在病因与纳入随机对照试验（脓毒症、败血症性休克和肺炎）的患者相似的患者。

我们的结果与先前发表的荟萃分析一致。然而，我们包括了最近发表的试验，只包括已确诊的ARDS患者，我们排除了具有高风险偏倚的研究以及回顾性研究，这些研究包括在以前的综述中。此外，我们能够根据研究水平的协变量进行亚组和元回归分析。此外，我们进行了试验序贯分析，以检验证据的强度，并得出结论，需要进一步的研究来证明糖皮质激素在ARDS患者中的疗效，特别要注意糖皮质激素的持续时间、剂量和时间。

我们的研究结果不适用于2019年冠状病毒病（COVID-19）和其他病毒性肺炎（如H1N1流感）继发ARDS的患者。迄今为止，只有一项回顾性研究检查了COVID-19患者接受类固醇治疗的结果。吴等的研究。发现使用甲基强的松龙治疗的ARDS患者的死亡风险较低（危险比0.38；95%CI 0.20-0.72；p=0.003）。此外，最近发表了一篇未经同行评议的文章，报道了26例重度COVID-19患者的供氧时间缩短和影像学检查结果的改善，但尚不清楚该队列中有多少患者患有ARDS。由于我们缺乏患者水平的数据，而且在已发表的文献中也缺少相关信息，我们无法对ARDS病毒性病因患者进行亚组分析。然而，众所周知，糖皮质激素与H1N1流感病毒继发性ARDS患者的不良预后相关，正如先前的队列研究和meta分析所证明的那样。根据目前治疗COVID-19患者的现有证据，危重病护理医学会和欧洲重症监护医学会指南建议不要在无ARDS的机械通气患者中使用皮质类固醇，对于患有ARDS和/或难治性败血症性休克的患者，也不推荐使用低剂量类固醇（氢化可的松每天200毫克）。

局限性

我们的研究有几个局限性。由于大多数研究没有采用肺保护性通气，因此在早期和现代研究中，危重病护理管理有显著进步。第二，我们包括随机对照试验，研究不同类型和剂量的糖皮质激素在不同的持续时间。第三，由于缺乏患者水平的数据，我们无法根据ARDS的严重程度和潜在病因进行分析。

结论

在ARDS患者中，使用糖皮质激素可显着降低死亡率和机械通气时间，而不增加感染风险，但高血糖发生率增加。在我们的试验性顺序分析中，我们发现可用的随机对照试验证据不足，需要进一步研究以得出可靠的结论，以防止可能出现的统计错误。

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END