肺移植术后的重症监护

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自1983年首次成功进行肺移植以来，该领域取得了许多进展。尽管如此，国际心肺移植协会的最新数据显示，移植死亡的风险是9%。术后管理的各个方面，包括机械通气，可能会影响重症监护病房的住院时间、住院时间，以及术后即刻的发病率和死亡率。再灌注损伤、移植物排斥反应、感染和吻合口裂开等并发症增加了手术后立即发生的致命性不良反应。本文就肺移植后可能出现的即刻并发症进行综述，并对目前的防治知识进行综述。

介绍

肺移植受者的术后立即处理包括呼吸机支持和脱机、镇静和疼痛控制、细致的液体管理、密切的血流动力学监测、原发性移植物功能障碍(PGD)或其他器官功能障碍，如急性肾损伤或心力衰竭。肺移植是一项大手术，术后早期可能会出现各种技术性手术并发症。为了方便肺移植后患者恢复正常的日常生活，应在术后护理计划中增加康复和教育。但在这里，我们只谈到术后的即刻并发症和各种并发症的预防策略。

肺移植术后的即刻处理

医疗并发症

原发性移植物功能障碍

肺移植后的PGD代表了移植后前72小时内发生的移植肺的多因素损伤。PGD是首选术语，有时被称为“缺血再灌注损伤”、“早期移植物功能障碍”和“再植入水肿”。“肺移植后前72小时内发生的缺氧和原因不明的弥漫性不透明x线表现称为PGD。典型的组织学表现是弥漫性肺泡损伤。2016年国际心肺移植学会(ISHLT)提出的定义见表1。

根据氧合动脉分数（PaO2/FiO2比值、PF比值）评价PGD的严重程度，如果X线胸片无弥漫性肺水肿，所有PF比值均为0级。理想情况下，在FiO2为1.0、呼气末正压(PEEP)为5 cm H2O时测量PF比值，在海拔升高时可能需要校正。PGD的所有测量均进行4次，第二肺再灌注时间(T0)、24小时、48小时和72小时(T24、T48、T72)。72小时PGD评分可能是预测生存期最重要的时间点。在治疗和预后方面，大多数维持肺动脉压正常的患者，通常为PGD 2级或更低，可通过常规治疗改善，如保护性肺通气策略和保守液体管理。尽管进行了保守治疗和维持肺动脉高压，但氧合仍未改善的重度PGD（3级）患者仍可使用吸入一氧化氮(iNO)，但iNO的作用尚未得到证实。然而，没有证据表明使用iNO可预防PGD。对于iNO和一般治疗无效的重度PGD患者，建议在重度PGD后24小时内开始体外膜肺氧合(ECMO)，大多数患者使用静脉ECMO会改善。PGD再次移植时预后较差，大多数移植中心试图避免再次移植。PGD被认为是慢性肺同种异体移植物功能障碍(CLAD)、再次手术率、较长的呼吸机使用时间、较长的重症监护室(ICU)停留时间和较高的肾脏替代治疗率的风险因素；原则上，最好预防PGD，而不是对其进行治疗。选择足够的供肺，优化保存、保存和术中努力减少缺血再灌注损伤是预防PGD的最佳策略。

急性排斥反应

尽管采取了积极的免疫抑制方案，肺移植的急性排斥反应仍然是一个问题。急性排斥反应相对常见，尤其是在移植后的第一年。国际注册数据报告的急性排斥反应百分比约为28%，韩国注册数据报告的急性排斥百分比约为21%。急性排斥反应的问题不仅包括移植物早期丢失和死亡率，而且还包括开始CLAD。

临床表现往往是非特异性的，包括咳嗽伴或不伴痰、呼吸困难、轻度发热、身体不适或胸腔积液，但没有明确的感染或其他原因的证据。怀疑急性排斥反应很重要，因为没有特定的诊断工具。胸部X线或高分辨率计算机断层扫描(CT)的表现也是非特异性的，包括以下叶为主的双侧磨玻璃样阴影、无实变的小叶间隔增厚、肺不张或心脏增大。

急性排斥反应可分为急性细胞排斥反应(ACR)和急性抗体介导的排斥反应(AMR)。经支气管活检中血管周围和支气管周围淋巴细胞浸润的结果证实了ACR。ACR的及时管理很重要，治疗通常包括3天、高剂量、甲泼尼龙静脉给药和优化免疫抑制。AMR与同种异体肺移植物中的抗体有关，这一概念演变为CLAD的概念。缺乏可用于建立AMR诊断标准和适当治疗的标准化数据一直是最大的困难。因此，ISHLT发表了关于肺AMR的共识文件，表明可测量的同种异体移植物功能障碍、存在循环供体特异性抗体和C4d管周毛细血管染色阳性应视为AMR的诊断。AMR的治疗选择包括静脉注射免疫球蛋白、血浆置换或抗CD 20单克隆抗体；然而，AMR的治疗仍然具有挑战性。AMR的治疗反应可以是完全、部分、稳定，也可以是无反应。

术后感染

感染并发症是肺移植不良结局的最重要原因之一。与其他实体器官移植相比，肺移植特有的感染易感性高的原因是肺持续直接暴露于环境病原体、同种异体移植物去神经支配——破坏了宿主防御机制，如咳嗽反射——以及来自供体肺的感染传播。

外科并发症

术后出血

术后出血曾经是最常见的并发症之一(图1)。在早期的肺移植计划中，出血是一种常见的并发症，在进行双侧肺移植的体外循环后，需要约25％的再次手术患者。然而，单肺移植采用后外侧开胸，双肺移植采用蛤壳切口，在保护视力和减少出血方面效果显著。此外，ECMO用于术中血流动力学支持，而不是传统的体外循环，通过减少肝素的剂量减少了术中和术后出血量。

大气道并发症

气道并发症是影响受者临床预后的主要原因。肺移植后大气道并发症的发生与多种因素有关，如支气管循环中断、气道定植和感染、气道免疫反应等。支气管狭窄是最常见的气道并发症，通常在移植后2至9个月内出现，发生率在1.6%至32%之间。它多见于外科吻合口，有时也可发生在远端。右侧更容易受到影响。支气管狭窄可能无症状或表现为呼气流量下降、呼吸困难、咳嗽或肺炎的症状。狭窄是通过系列柔性支气管镜的目视检查来诊断的。胸部CT可用于确定狭窄的特征。几种干预措施，包括气囊充气、植入支架和外科肱骨成形术已经被用来改善症状。支气管坏死和裂开是一种罕见的并发症，发生率在1%到10%之间，并且与高发病率和高死亡率相关，通常继发于脓毒症。坏死始于粘膜，通过纤维支气管镜检查可见。无裂开的坏死可以通过保守治疗、使用抗菌药物和保持肺完全扩张来处理。裂开始于纵隔气肿、皮下气肿、气胸和新的漏气症状(图2)。自膨胀金属支架可以用来刺激肉芽组织，并作为愈合的支架。然而，在失败的情况下，应该考虑手术修复或全肺切除术。外生肉芽组织使气道管腔变窄25%或更多可能引起呼吸道症状。同时感染曲霉菌可能会增加肉芽形成。虽然复发很常见，但清创或近距离放射治疗在缓解症状方面是有效的。

血管吻合并发症

肺移植后1.75%的患者发生血管吻合口并发症。肺动脉和心房吻合均可累及。供体-受体尺寸不匹配、吻合技术、扭曲或血栓形成可能导致这些问题。累及肺动脉的并发症较常见（图3）。肺动脉定向不良以及长度过长导致的狭窄或扭结可能会导致这些并发症。当患者出现不明原因的低氧血症或肺水肿时，应怀疑血管并发症。应考虑胸部CT或灌注扫描。如果确诊，可进行外科修复或干预，包括支架植入术或球囊扩张术。对于手术室血管并发症的早期发现，经食管超声心动图是有用的。

图2.支气管胸膜瘘(BPF)。(A)纤维支气管镜(FOB)发现BPF(箭头)。(B)胸部X线片突然出现气胸和皮下气肿。(C)FOB显示大网膜皮瓣修复BPF。(D)大网膜皮瓣修复BPF后的胸部X线片。

图3.肺动脉狭窄。(A)肺动脉造影显示左肺动脉主动脉几乎完全阻塞(扭曲)。(B)左肺动脉主动脉置入支架，恢复左肺动脉血流。

术后管理

监视

ICU的术后监护与术中监护是一脉相承的。ICU中的监测对于诊断可能迅速变化的患者的临床状况和规划未来的治疗是至关重要的。像大多数其他中心一样，我们的中心在手术后立即继续使用肺动脉导管、心电图、脉搏血氧饱和度、压力计和经胸超声心动图。与手术室不同，ICU的术后患者在术后几天内会接受侵入性监测设备的应用。因此，医务人员应非常谨慎与侵入性监测器械相关的感染机会。此外，重症监护医师应始终注意不会发生副作用，如拔除导管，因为患者会移动，而不是像手术中的患者那样。

机械通气护理与呼吸机脱机

主要的呼吸道并发症(如肺不张、肺炎或呼吸衰竭)在胸部手术后的前3天内持续有15%到40%的患者报告。这些并发症的发生可能与开胸手术后肺功能恢复的独特模式有关，这种模式在最初的72小时的术后延迟在其他大手术中是看不到的。先前的研究表明，主动疼痛控制，如胸段硬膜外，可以改善术后呼吸功能。立即呼吸机护理的目标是减少呼吸性酸中毒，并保持足够的氧合。我们不会常规监测呼气末二氧化碳，但如有必要，我们会应用它。由于再灌注损伤的风险，患者通常在手术当天保持机械通气以进行监护。每天至少做两次胸部X光片和动脉血气分析，密切观察最初的变化。没有证据表明哪种模式是术后最好的呼吸机设置，但控制通气是预防支气管吻合口气压创伤和将平台压力限制在35 mmHg以下的首选。无论原发病的性质(肺气肿、肺动脉高压或间质性肺病)或移植类型(双侧与单侧)，所有受者都使用肺保护性通气策略进行通气。保护性机械通气包括呼气末正压和低潮气量(6~8mL/理想体重)，并伴有允许性高碳酸血症。对于接受肺移植的患者，目前还没有大规模的肺保护性通气策略的随机试验。肺移植后72小时内的PGD在临床和组织学上与急性呼吸窘迫综合征(ARDS)相似，肺保护性通气策略对ARDS患者是有益的。因此，大多数医生对肺接受者采用肺保护性通气策略。在最近一项基于多国调查的研究中，18个国家的大多数受访者报告在肺接受者中使用肺保护性通气策略。低潮气量通常是根据受者的特征选择的。另一方面，捐赠者的特征通常不被考虑。

PEEP水平是根据有无支气管瘘来选择的。在有支气管瘘的情况下，使用ZEEP(零呼气末压力)，在没有支气管瘘的受体中，使用不同水平的PEEP。PEEP应设置为最大限度地增加肺泡复张，同时避免过度扩张。如果患者血流动力学稳定，氧合得到充分改善(SpO2>90%，FiO2<0.5，PEEP<5cmH2O)，应尽快撤机。1小时的T管挑战试验是评估脱机成功的可能性和预测与自发呼吸试验相关的潜在并发症的一种方便和经济的方法。

镇静止痛

在ICU最新的镇静指南中，不再推荐苯二氮卓类作为唯一镇静剂，但尚不清楚哪种镇静剂（苯二氮卓类除外）最佳。同样，尚无证据表明哪种镇静剂和镇痛药联合治疗在接受肺移植的患者中预后最佳。根据最近的一项多中心调查，超过一半的受访者回答丙泊酚联合阿片类药物优于其他联合用药，如阿片类药物与间歇性苯二氮卓类药物。然而，约有40%的患者报告称，尚无针对移植患者的镇静和镇痛的官方药物政策。最近，选择性α激动剂右美托咪定在ICU中的应用不断增加。在以往的许多研究中发现，右美托咪定可降低成人心脏和非心脏手术患者术后谵妄的发生率。在本中心，肺移植患者在自主呼吸试验期间使用右美托咪定的情况越来越多。右美托咪定产生的呼吸抑制较其他镇静剂少，除具有镇静作用外，还具有抗焦虑作用和较小的镇痛作用，因此即使在拔管后也可安全使用。

术后心律失常

心血管不良事件，包括心肌梗死和心律失常，在术后即刻是经常发生的。在大约40%的受体中发现了心房颤动，通常对常规治疗反应良好，如钙通道阻滞剂、β阻滞剂和胺碘酮。老年患者、特发性肺纤维化、已知冠心病、左心房扩大以及术后血管增压剂的使用会增加术后心房颤动的风险。在我们的机构中，经食管超声心动图是在呼吸机脱机前对术后心血管不良事件或术前心脏合并症的患者进行的。由于手术后立即出血的风险，抗血栓药物不是常规使用，但当失调的心律失常持续存在时，可以谨慎使用。

液体管理

液体管理可能影响肺功能障碍的程度。肺移植后，缺血再灌注损伤增加肺血管通透性，减少淋巴引流，导致一定程度的肺水肿。为了减轻术后肺血管负担，我们非常严格和谨慎地进行静脉液体治疗，以维持足够的尿量(0.5~1ml/kg/hr或更高)、血氧饱和度(SpO2>95%或更高)和平均血压(65 mmHg或更高)。动态参数，如肺毛细血管楔压或中心静脉压，传统上被用来评估术后即刻患者是否有足够的液体平衡。最近，各种微创血流动力学监测设备，包括脉压/每搏输出量变化、食道多普勒和血管外肺水测量，被用于优化大手术围手术期液体治疗。有一件事是明确的，过度的液体复苏或正性肌力支持导致右心室高动力和肺再灌注损伤的恶化应该避免。

免疫抑制剂的使用与监测

免疫抑制剂是预防移植物排斥反应的重要药物。免疫抑制剂可分为“诱导型”和“维持型”。诱导治疗的目的是加强早期免疫抑制，并允许今后使用毒性较低的维持性免疫抑制剂。然而，诱导治疗在接受肺移植的患者中仍然存在争议，登记数据显示大约60%的移植中心使用诱导治疗。多克隆抗胸腺细胞球蛋白、白细胞介素2R拮抗剂或阿仑单抗可用于诱导治疗。

在肺移植中使用维持性免疫抑制剂通常涉及三种药物方案，确切的成分可能因移植中心的不同而不同。这三种药物方案包括一种钙调神经磷酸酶抑制剂(CNI；他克莫司或环孢素)，一种皮质类固醇和一种核苷酸阻滞剂(霉酚酸酯或硫唑嘌呤)。最近，他克莫司、皮质类固醇和霉酚酸酯的联合使用一直在增加。

在肺移植中，由于肺组织具有明显较高的免疫原性，因此需要更高的维持免疫抑制。因此，治疗药物监测(TDM)对于个体化治疗非常重要，在肺移植中始终需要对CNI进行治疗药物监测(TDM)。CNI的目标血药浓度可以根据中心的不同而不同。此外，为了降低同种异体移植排斥反应的风险，在维持较高的平均CNI水平的基础上，还需要将血液水平的变异性降至最低。血药浓度的变化可能与不遵守药物指南、相互作用的药物(如某些类型的抗真菌药物或利福平)、细胞色素P450酶系统的差异、膳食脂肪含量的变化以及胃肠动力的变化有关。

感染控制：免疫接种

肺移植的候选者应在移植前尽早更新其疫苗，因为在器官衰竭期间对疫苗的抗体应答降低，并且在移植后通过吗替麦考酚酯治疗和高龄显著降低。开始移植后疫苗接种的最佳时机是移植后6个月，但应针对每例患者进行个体化治疗。无甲肝或乙肝抗体的肺移植候选者在移植前接种疫苗。在肺移植前，使用13价蛋白结合肺炎球菌疫苗进行预充，8周后使用23价多糖疫苗。没有接种破伤风、白喉、百日咳(Tdap)疫苗或不知道自己的Tdap疫苗状况的候选人每10年接种一次Tdap疫苗和一次破伤风-白喉加强剂。建议所有肺移植候选者和接受者每年接种流感疫苗。

感染控制：术后感染的预防策略

为了预防术后感染，进行了抗菌、抗真菌和抗病毒预防。术中抗生素预防包括用于革兰氏阴性覆盖的头孢吡肟，以及用于革兰氏阳性覆盖的万古霉素或替考拉宁。一旦所有术中培养结果为阴性，头孢吡肟和万古霉素或替考拉宁通常在5天后停止使用或降级。

无论受者和供者的巨细胞病毒(CMV)血清状态如何，肺移植后均给予静脉注射更昔洛韦进行抗病毒预防，剂量为每24小时5 mg/kg。如果受者能耐受口服摄入，则过渡为缬更昔洛韦，剂量为每日口服900 mg。抗病毒预防的总持续时间为6个月，但在CMV IgG阴性且CMV免疫球蛋白G阳性供体的患者中，认为CMV预防终生耐受。更昔洛韦和缬更昔洛韦剂量根据肾功能调整。

真菌感染，特别是由曲霉菌引起的感染是非常常见的。一个常见的感染部位是支气管吻合口。出于这个原因，大多数中心建议至少在移植后的前3个月内进行某种形式的真菌预防。抗真菌预防因中心而异。根据情况使用唑类抗真菌药物或两性霉素B吸入制剂。我们在移植后6个月内使用伊曲康唑进行抗真菌预防。

在实体器官移植受者中，尽管采用了适当的治疗，但耶氏肺孢子虫感染仍与高死亡率相关。因此，耶氏肺孢子菌预防通常在所有实体器官移植后开始。关于P有不同的指南。实体器官移植后耶氏菌预防，关于预防的最佳持续时间尚无普遍共识。美国移植学会建议在实体器官移植后6-12个月进行一般预防。对于肺或小肠移植后、慢性CMV感染以及所有有耶氏肺孢子菌感染既往史的患者，建议终生预防。本中心给予终身甲氧苄啶/磺胺甲恶唑（80/400 mg或160/800 mg）预防肺移植后耶氏肺孢子菌感染。

预防静脉血栓栓塞

肺移植受者术后静脉血栓栓塞(VTE：深静脉血栓和肺栓塞)的风险增加。大多数患者接受低剂量的普通肝素皮下注射和间歇性气动加压治疗，但有静脉血栓栓塞病史的患者可能需要更强化的治疗。一般来说，静脉血栓栓塞的预防一直持续到出院。

监视支气管镜检查

在接受肺移植的无症状患者中，监视支气管镜检查在定期活检中的作用仍然存在争议，策略取决于该中心。监视支气管镜检查的时间安排不同；然而，许多中心在手术后立即进行每月活检，间隔时间在3个月后增加。有报道称，无症状ACR的发生率高达25%；因此，一些中心维持对支气管镜检查的监视策略。

结论

术后即刻对于接受肺移植患者的管理至关重要。应仔细监测PGD、急性排斥反应和术后感染。此外，重要的是要了解，由于肺移植手术本身的复杂性，可能发生术后出血、大气道并发症和血管吻合口并发症。因此，术后应在ICU继续进行术中血流动力学监测。而且根据血流动力学指标，应进行细致的液体管理和机械通气。免疫抑制剂在肺移植患者中的应用和维持因中心而异，但他克莫司、皮质类固醇激素和麦考酚酯的联合应用近来有所增加。控制免疫抑制剂的血浆水平对于减少同种异体排斥反应非常重要。接受肺移植的感染高危患者术前应接种疫苗，术后给予预防性抗生素。PTE风险高于其他大手术后患者，住院期间应继续预防VTE。肺移植后的术后重症监护管理非常复杂；因此，仔细的方法很重要。由于这些原因，需要多学科方法，肺移植后适当的重症监护管理对于改善结局至关重要。

内容来源：Acute and Critical Care 2018 November 33(4):206-215