前瞻性队列研究：股骨颈骨折后股骨头坏死的预测

背景：股骨颈骨折后最重要的并发症之一是股骨头坏死（ONFH）。单光子发射计算机断层扫描（SPECT）与计算机断层扫描（CT）的同时使用可以提高检测出ONFH的坏死区域和严重程度的准确性。在这项研究中，我们通过量化股骨头的血运灌注状态来评估SPECT/ CT对ONFH的诊断价值。

方法：本研究共纳入了30例股骨颈骨折螺钉内固定的患者。我们将血运灌注状态分为三组：正常灌注组，减少灌注组和无灌注组，并比较了它们之间ONFH的发生率。为了进行定量分析，我们评估了两个股骨头的摄取率（头对头摄取率）。如果患者的对侧髋关节无法对比，我们则测量同侧髋臼上半部的摄取率（头部与髋臼的摄取率）。

结果：30名患者中有24名患者实现了骨愈合，而其他患者则发生了ONFH。当根据闪烁显像法将该人群分为完全灌注组和不全灌注组时，测试的敏感性、特异性和准确性分别为83.3％、75.0％和76.7％。95％置信区间（CI）的平均头对头摄取比率值为1.10（95％CI：0.85-1.36）。在骨坏死组中，头对头摄取率的平均值为0.33（95％CI：0.28–0.38）。相比之下，非坏死组的比率为1.30（95％ CI：1.03-1.57），表明摄取比率有显着差异（P <0.001）。当摄取率的临界值设为0.5时，敏感性和特异性均为100％。两组的头部与髋臼的摄取比率也存在显着差异（P <0.001）。

结论：SPECT/ CT可用于评估股骨头的灌注状态，在预测ONFH的发生中有很高的准确性。为了进一步证明SPECT/ CT预测的可靠性和有效性，有必要进行更大规模的前瞻性研究。

关键词：骨坏死、关节置换术、髋关节、股骨颈骨折、断层扫描、发射计算、单光子、Tc-99、m-HDP

研究背景

随着老年人口数量的增加，股骨颈骨折（FNFs）的发生率也在增加。尽管目前在治疗方法及效果方面取得了一定成就，但FNF的并发症发生率仍然很高，这也给社会带来了很大的经济负担，因此有必要制定应对的方案。FNF的外科治疗包括内固定促骨折愈合或人工关节置换术，这可根据骨折的移位程度及患者的年龄进行选择。数项研究报告了FNF愈合后ONFH的发生率为12.0％~17.3％，同时也有研究发现ONFH发生在约9.9%~33％的移位骨折和6.4~~10.8％的非移位骨折中。

血运灌注不佳被认为是造成ONFH的主要机制。因此，对FNF后股骨头的灌注状态进行准确评估对于预测ONFH的发生可能至关重要，它可以指导外科医生选择最佳的治疗方式以降低并发症的发生并取得良好治疗的效果。迄今为止，已经引入了很多诊断方法，包括激光多普勒血流仪，超声检查，动脉血管造影，骨内静脉造影，骨内氧气压测量和闪烁显像等用来评估灌注状态。其中闪烁显像是选择最多的方式，闪烁扫描法在预测ONFH或骨不连的发生率方面具有87%~95％的准确性。但是，大多数研究结果都是基于定性测量且传统的骨扫描提供的图像描述较差，并且在精确定位病变方面存在局限性，从而降低了测试的准确性。此外，由于二维重建及三维解剖结构叠加的复杂性，可能会产生假阴性的结果。

使用单光子发射计算机断层扫描（SPECT）联合摄像系统的计算机断层扫描（CT）进行检查，可使临床医生找到病变的确切位置并评估病变的严重程度。虽然SPECT/CT检测有很多优点，但其仍然取决于专家的主观判断和非量化的评估方法，这也降低了测试的客观性和准确性.

据我们所知，只有一项研究报道了SPECT/CT的定量分析用来预测内固定治疗FNF患者的ONFH发生率。但是，由于他们使用了患侧和未患侧的光子数对比，因此他们的方法仅适用于对侧髋关节健康的FNF患者。我们也进行评估SPECT/CT在FNF患者发生ONFH中的诊断价值，我们使用三种不同的方法来确定股骨头的血运灌注分布：1）由核医学专业委员会认证的定性分析；2）使用受影响的股骨头与未受影响的股骨头的光子吸收率对比进行定量分析；3）使用患侧股骨头相对于患髋上髋臼穹顶的光子吸收率对比进行分析。

方法

该研究是一项前瞻性队列研究，在机构审查委员会的批准下，于2010年1月至2012年3月在治疗中心对145名FNF患者进行了研究。在参加研究之前，所有患者都已充分了解研究的概念，普遍接受现治疗方法同时了解空心钉内固定和关节置换的预后。在最初入组的145例患者中，我们从中排除了选择进行全髋关节置换（THA）或双极半髋置换（BPHA）的90例患者。在余下的52例患者中，由于缺乏术前SPECT/CT评估且随访时间短于两年，我们还排除了22例患者。最后纳入了30名患者，其中11例男性和19例女性，平均年龄为64.3岁。平均随访时间为4.0年（范围2.0至8.9年）。我们使用Garden分型来对FNF骨折类型进行分类。其中Garden I患者17例（56.7％）；GardenII型患者4例（13.3％）；Garden III患者6名（20％）；GardenIV患者3名（10％）。

手术技术与术后处理

我们在初次创伤后48小时内进行了所有手术，并使用空心螺钉对患者骨折端进行了闭合复位内固定治疗。术后六周，患者使用拐杖或助行器维持部分负重。六周后逐渐允许完全负重。所有患者均定期在医院接受X光片检查（术后6周；此后第3、6、12个月 ）。由于用于治疗骨折的螺钉由不锈钢制成，因此在使用磁共振成像（MRI）检测ONFH方面存在局限性。因此，我们使用简单X线片（全髋关节前后视图和侧面视图）追踪了ONFH的发生。由董事会认证的放射学专家对所有影像X线进行了分析，该专家对SPECT/CT结果不知情，以检测是否发生ONFH。ONFH的放射学诊断标准为：1）斑块硬化和软骨下囊肿形成；2）新月征和股骨头骨密度不规则；3）股骨头塌陷或扁平。我们还通过对因并发ONFH而进行了全髋关节置换术（THA）的患者的手术标本进行骨活检，从组织学上证实了ONFH的诊断。

SPECT/CT评估和分析

  术前SPECT/CT是在入院48小时内使用配备低能量高分辨率（LEHR）准直仪的双头伽马相获得的。SPECT数据是通过在注入1100 MBq Tc-99 m 行HDP后的3~5个小时内，使用128×128矩阵在60秒内以180秒的速度停止12秒。使用512×512矩阵和5 mm厚度切片（间距10，间隔2.95 mm）以140 kvp和2.5 mA进行CT采集。使用制造商提供的迭代算法重建SPECT图像，除去因膀胱活动引起的星形伪影。再对CT图像进行衰减校正。

定性分析 

定性分析由两名经验丰富的经过董事会认证的对患者的临床信息不了解的核医学专家进行评测，将SPECT/CT扫描的股骨头灌注状况分为两组：正常灌注组和无血管灌注组。观察者之间的差异通过讨论解决。

定量分析：头对头摄取率

我们使用工作站软件进行定量分析。闪烁图像受注射的放射性核素的数量和分布不同的影响，同时取决于注射的时间间隔、测试时间点以及受测者肝肾功能，由于正常灌注在个体之间也可以看到差异，因此，我们试图通过选择一种定量分析的方法来控制测量值的可变性。我们首先定义一个3厘米大小的三维（3-D）圆形作为感兴趣区域（ROI），其中心对准股骨头的中心，其中包含最大量的松质骨且不包括皮质骨。接下来，我们通过冠状，轴状和矢状面的ROI中的光子摄取数的平均值来确定受影响的股骨头的平均光子摄取。通过相同的方法测量未受影响的股骨头的平均光子摄取。然后，通过将患病髋部的光子摄取值除以未患病髋部的值来计算头对头的吸收率。

定量分析：头部与髋臼的摄取比

当确认对侧髋部存在金属植入物或ONFH时，我们通过评估对侧髋部的光子摄取值，将分析头部与头部的比率改为头部与同侧髋臼圆顶的比率。与股骨头不同，髋臼穹顶是非球形的，并被较厚的骨盆皮质骨所围绕，这为应用ROI留出了相对较小的空间。根据患者的骨盆大小和形态，通过计算机断层扫描术预先测量的最大ROI直径从1.0cm到2.4cm不等，因此为了设置适用于所有入组患者的值，将髋臼穹顶的ROI定义为1cm大小的3D圆形，其中尽可能多地包含松质骨而不含皮质骨。通过在冠状，轴向和矢状面上的光子摄取数平均值来确定髋臼穹顶的平均光子摄取值。

统计分析

基于最终的随访，我们将患者分为ONFH组和非ONFH组。通过交叉分析评估骨坏死发生的准确性和特异性。Mann-Whitney检验用于分析数值数据，Fisher检验用于分类数据。从两组的定量分析数据中绘制出接收器工作特性（ROC）曲线，以得出切点off值来预测ONFH。使用Delong检验比较了两条ROC曲线的曲线下面积（AUC），得出统计上的变化趋势。使用SPSS.21软件（IBM Co.，Armonk，NY，美国）进行统计分析，P值<0.05被认为具有统计学意义。

结果 

在最后的随访中，30例中有6例（16.7％）发生了骨坏死，而其他24例实现了骨愈合且没有并发症。从手术到确诊ONFH的平均时间间隔为8.1个月（范围为4.6到17个月）。ONFH组的平均年龄显着低于非ONFH组的平均年龄，并且ONFH组的骨折移位率也更高。其他人口统计学因素显示两组之间无显着差异。

SPECT/CT的定性评估 

11名患者表现出灌注缺失，而其余19名患者表现出正常灌注。在显示出灌注缺失的11例患者中，有6例达到了骨结合，而其他5例患者在最后一次随访中被诊断为ONFH。而正常灌注组的19例患者中有18例达到了骨愈合，只有一名患者被诊断为ONFH。预测骨坏死发生的敏感性，特异性和诊断准确性分别为83.3、75.0和76.7％。正似然比和负似然比分别为3.33（95％置信区间；CI：1.52-7.27）和0.22（95％CI：0.04-1.35）。

SPECT/CT的定量评估

头对头吸收率的评估：在最后的随访中，ONFH组术前SPECTTCT扫描的平均头顶摄取率为0.33（95％CI，0.28–0.38），而平均摄取率为1.30（95％CI，1.03–1.0）。1.57）在非ONFH组中 ， 显 示 两 组 之 间 具 有 统 计 学 显 着 性 差 异 （ p <0.001）。当绘制ROC曲线以定义用于预测ONFH的最佳截止值时。发现临界值0.5对ONFH的预测具有100％的敏感性和特异性。

头对髋臼摄取率的评估：30名患者中有6名在测量现有头对头比率时存在局限性（对侧髋关节置换4例，对侧髋部ONFH1例，对侧髋关节关节炎1例）。

六个无血管灌注股骨头对同侧髋臼圆顶的平均摄取率为0.22（95％CI：0.18-0.26），而24个完整股骨头的平均摄取率为0.93（95％CI：0.72- 1.14），差异具有统计学意义（p <0.001）。绘制了ROC曲线以定义头对髋臼摄取比的最佳临界值，以预测ONFH截止值为0.3时，灵敏度和特异性分别为85.7和100％。当使用DeLong算法比较两条ROC曲线的AUC时，两个预测模型均无统计学差异（p = 0.420）。

Fig. 1 Qualitative analysis of SPECT/CT. a Right femur neck fracture is diagnosed by simple radiograph. b Photon uptake of the right femur headis decreased compared to the left femur head CT。通过简单的x线片诊断为右股骨颈骨折，右股骨头的光子吸收较左股骨头减少

Fig. 2 Quantitative analysis of the head-to-head uptake ratio with ROI in a 3-cm circle, excluding the cortical bone of femur head. a,d ROImeasured in axial view of SPECT/CT. b,e ROI in coronal view. c,f ROI in sagittal view. Three independently measured values of pixels aresummated to an average value of ROI .  b,e冠状面ROI，c,f矢状面ROI将三个独立的像素测量值相加得到ROI的平均值

Fig. 3 Quantitative analysis of the head-to-acetabulum uptake ratio with ROI in a 1-cm circle at the dome of the acetabulum in the affected hip.a,d ROI measured in axial view of SPECT/CT. b,e ROI in coronal view. c,f ROI in sagittal view. Three independently measured values of pixels aresummated to an average value of ROI. b,e冠状面ROI。c,f矢状面ROI。将三个独立的像素测量值相加得到ROI的平均值

讨论

闪烁扫描的优势在于可以在放射学异常出现之前及早发现灌注或代谢缺陷。如果可以进行检查，闪烁扫描可以在24小时内反映出灌注缺陷，并且比单纯X线检查早14个月可以诊断和预测ONFH 。Meyers等在FNF患者的前瞻性研究中报道闪烁显像术预测骨坏死的诊断准确性为95％。

在我们的研究中，使用SPECT对ONFH进行定性评估的诊断准确性为83.3％，与其他研究相比不是很理想。但是，Meyer等人在评估诊断的准确性时，除FNF外，还包括变量指示，例如外伤性髋关节脱位或股骨头特发性缺血性坏死。在Turner等人的研究结果中，有2例患者的股骨头两侧没有血运灌注。鉴于这两名患者的情况，诊断准确性可能在93％至86％之间变化。在我们的研究中，有一名女性患者（诊断时为13岁）尽管骨折移位，但术前灌注状态仍然可行（初诊时为GardenIII型），在连续的临床和放射学随访结果中斗显示出良好的效果，但后来被诊断为ONFH。在术后八个月的随访中。考虑到与骨坏死相关的各种临床因素，例如患者的年龄，移位程度，手术的效果以及血运重建潜力，术前评估灌注状况更为复杂不易。此外，仍然没有针对FNF患者的明确指南，而是基于专家委员会的主观决定或外科医生的诊断。因此，需要一种合理的方法来提高SPECT/CT在术前评估股骨头灌注状态时的诊断准确性和阳性预测价值。

为了通过定量分析来预测ONFH，已经有了各种研究尝试。Stromqvist等报告说，基于病变一侧与未受影响一侧的摄取率在术前0.9或术后1.0表示FNF患者发生ONFH的风险较高。Holmberg和Thorngren报告说，未受影响一侧的摄取率超过0.90时，骨愈合的可能较大，而不理想的结果则是在0.90以下。尽管有这些优点，但是传统的平面骨闪烁显像技术仍会产生质量较差的图像无法提供精确的解剖信息，导致诊断特异性低。平面骨闪烁显像术能产生一个可以汇总的二维图像通过覆盖相邻骨组织造成假阴性结果。因此，在这项研究中，我们试图通过使用ROI对股骨头的灌注状态进行定量分析得出SPECT/CT对ONFH的预测价值。

使用SPECT/CT中的头对头比率（临界值为0.5）进行定量分析显示，在预测骨坏死中诊断率高达100％，敏感性和特异性均为100％。头部与髋臼的比率（临界值为0.3）进行定量分析，诊断准确度为96.7％，敏感性和特异性分别85.7和100％。定量分析中ROI的概念有助于确定用于诊断的最佳解剖区域，并克服灌注状态的失真。对于因其他药物条件而无法比较对侧髋关节灌注状况的某些患者，使用同侧髋臼穹顶作为ROI的参考点很有价值。

我们的研究也有一些局限性。首先，入组患者相对较少可能降低结果在临床应用中的可靠性。但是，我们的定量评估结果令人满意，显示出了较高的诊断准确性、敏感性和特异性，并且充足的随访时间也完全可以检测出大多数与骨坏死相关的并发症。其次，我们在术后随访中使用SPECT/CT。几项研究报告了手术后两周为最佳的测试时机，因为此时血运重建（尤其是骨折复位后）达到了最大。我们试图在术后两周零六个月进行SPECT/CT扫描，但是衰减校正过程中与植入物相关的过度校正无法进行准确分析，需要进一步研究找到解决衰减校正，血运重建和灌注变化（有或没有减少）的方案。第三，ONFH的预测仅基于术前灌注状态，应分析影响骨坏死的各种因素，包括患者年龄，骨折移位程度和复位质量。与特纳等人的一项研究相比，其一半的患者为GardenIII型骨折（50％），在我们的研究中Ⅰ型骨折（56.7％）超过了其他类型的骨折，由于位移很小，很难定量定性地预测灌注状态。最后，由于我们仅使用简单的X光片来诊断FNF术后ONFH的发生，因此可能会低估术后ONFH的诊断准确性。为了克服这一局限性，我们对患者进行了放射学评估，时间相对较长，平均随访时间为4年（范围为2.0至8.9年），并通过股骨头进行活检进行了确诊。由于人们普遍认为ONFH可以在手术后的2-3年内发生，因此我们用更长的随访时间用来弥补这一局限性。

结论

用SPECT/CT定量评估股骨头的灌注状况可以提高预测ONFH发生的诊断准确性且可以帮助确定最佳的手术方法及减少术后并发症（再次手术或改用人工关节置换）。我们建议头对头比率的临界值为0.5，头对髋臼圆顶比率的临界值为0.3，作为创伤后发生ONFH的预测值。