氟喹诺酮还可能引发主动脉夹层？这个不良反应要当心！
喹诺酮类药物分为 4 代，第 3 代开始加入氟原子，称作氟喹诺酮类，包括环丙沙星、左氧氟沙星与莫西沙星等，共同特点是抗菌谱广、口服吸收好、总体耐受较好。
在临床上广受欢迎，是全球使用最非常广泛的抗生素之一，仅在美国每年就有 3000 万张氟喹诺酮类处方[1、2]。
氟喹诺酮类的不良反应主要有胃肠道反应、中枢神经系统毒性（失眠、头晕、头痛、精神异常、抽搐等）、光敏反应、心脏毒性（Q-T 间期延长、尖端扭转型室速等）、软骨损害[3]。
但是，氟喹诺酮类还会引起主动脉瘤/夹层！
2018 年美国 FDA 发出相关药物警告[4]：氟喹诺酮类可增加主动脉瘤与主动脉夹层风险，建议高风险人群慎用氟喹诺酮类。
依据：多项相关研究
FDA 2018 年的相关警告是基于全球 4 项流行病学研究：
1.Lee Chien-Chan 等学者从台湾健康保险研究数据库(NHIRD)收集到 1998~2011 年间共1477例主动脉瘤/夹层，对照组 1：100 配对。结果发现当前口服氟喹诺酮类（定义为诊断主动脉瘤/夹层前 60 天内）增加主动脉瘤/夹层风险（危险比[RR], 2.43; 95% CI, 1.83-3.22）[5]。
2.Daneman等对加拿大 1997~2012 年间 1744360 位 65 岁以上老年人进行纵向队列研究，其中 38 % 的患者在随访期内接受过氟喹诺酮类治疗。发现当前（30 天内）使用氟喹诺酮类与使用阿莫西林相比增加主动脉瘤风险(校正后风险比[HR] 2.24, 95% CI, 2.02 to 2.49)[6]。
3.Pasternak 等学者收集了瑞典 2006~2013 年间 360088 个氟喹诺酮类治疗案例，与等量的阿莫西林治疗案例进行配对研究，结果发现氟喹诺酮类使用增加主动脉瘤/夹层风险（HR 1.66; 95% CI,1.12-2.46）[7]。
4.Lee Chien-Chan 等学者分析了台湾口服氟喹诺酮类的主动脉脉瘤/夹层风险，结果发现延长暴露氟喹诺酮类伴主动脉瘤/夹层风险增加，3~14 天暴露与>14 天暴露的 OR 分别为 2.41 与 2.83，口服氟喹诺酮类暴露伴 2.5 倍增加主动脉瘤/夹层的风险。[8]。
以上 4 个研究就是 FDA 发出相关警告的依据，后续各国还有很多流调数据也得出了类似的结果。
2021 年 Newton 等学者收集了美国商业保险数据库中 2005~2017 年间的 4759.6545 万张抗菌素处方，其中 19 % 为氟喹诺酮类，81 % 为其它对照抗菌素。检索用药后 90 天内新诊断的主动脉瘤，氟喹诺酮类为 7.5 例/1 万张处方，而其它对照抗菌素为 4.6 例/1 万张处方，发现处方氟喹诺酮类后 90 天内伴腹主动脉瘤、髂动脉瘤增加，HR 分别为 1.31 与 1.60。研究同时发现氟喹诺酮类对于所有成人均应慎用，而非仅限于高危人群[9]。
引起动脉瘤/夹层的机理是什么？
体外研究发现氟喹诺酮类具有非抗生素属性，通过刺激活化基质金属蛋白酶（MMP）而诱导胶原及其它细菌外基质退行性改变，减少胶原产生并诱导肌腱细胞氧化应激，这就是氟喹诺酮类引起肌腱炎及肌腱断裂不良反应的主要原因[7]。
主动脉的完整性很大程度上依赖于细胞外基质的完整性，胶原结构也是主动脉壁上的主要成分，因而氟喹诺酮类刺激 MMP 过度活化同样也可损伤主动脉壁，增加主动脉瘤/夹层的风险[10]。
主动脉瘤/夹层有何危害？
主动脉瘤是常见疾病，美国 4 %~8 % 的成年人伴主动脉瘤，如出现主动脉破裂死亡率可高达 53 %[11]。
近几十年来很多发达国家主动脉瘤/夹层的死亡率不断增加，其中美英日的死亡率增加了 1.2 到 24.8 倍不等[12、13、14、15]。主动脉瘤/夹层是危及生命的主要疾病[16、17]，主动脉瘤是美国的第 13 大死因，估计由此死亡 15000 人/年[18]。
所以主动脉瘤需要早期诊断、严密随访并积极的医学管理以延缓进展。
哪些人群应避免使用？
FDA 建议以下人群避免处方氟喹诺酮类：原有主动脉瘤或主动脉瘤风险患者，如外周血管粥样硬化、高血压病、某些遗传性疾病（马凡综合征、Ehlers-Danlos 综合征）及老年患者[4]。
临床还能用吗？
当然还能用，氟喹诺酮不是洪水猛兽，出现主动脉瘤/夹层的不良反应比较罕见。任何药物、任何治疗都是双刃剑，都应该严格掌握适应症及禁忌症。
任何治疗都可能出现不良反应，而且由于喹诺酮类药物的广泛使用，细菌对喹诺酮类的耐药性发展很快，不合理的过度使用可诱导耐药，所以严格掌握抗菌治疗指征是关键。
例如普通感冒、流行性感冒等病毒感染不应使用氟喹诺酮类等抗菌药物。
临床处方氟喹诺酮类前应权衡利弊，进行风险获益评估，并考虑有无替代的抗菌方案可供选择。
主动脉瘤/夹层高风险人群则应尽量避免使用氟喹诺酮类，除非无可替代。
总结
氟喹诺酮类抗菌谱广，是临床常用的抗菌药物；
氟喹诺酮类可导致罕见但严重的不良反应：主动脉瘤/夹层；
主动脉瘤、老年患者等高风险人群应尽量避免使用氟喹诺酮类；
处方抗生素应权衡利弊，严格掌握适应症与禁忌症。
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编辑 | 圆脸大侠
投稿 | drugs@dxy.cn
参考资料：
1. Hicks LA, Taylor TH, Hunkler RJ. U.S.outpatient antibiotic prescribing, 2010. N Engl J Med 2013;368:1461–2.doi: 10.1056/NEJMc1212055.
2. HicksLA, Bartoces MG, Roberts RM, Suda KJ, Hunkler RJ, Taylor TH, et al. USoutpatient antibiotic prescribing variation according to geography, patientpopulation, and provider specialty in 2011. Clin Infect Dis 2015;60:1308–16.doi: 10.1093/cid/civ076.
3. 杨宝峰, 陈建国. 药理学[M]. 第九版. 人民卫生出版社, 2018.
4. USFood and Drug Administration. FDA warns about increased risk of ruptures ortears in the aorta blood vessel with fluoroquinolone antibiotics in certainpatients. Published 2018. Accessed August 1, 2021.https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-warns-about-increased-risk-ruptures-or-tears-aorta-blood-vessel-fluoroquinolone-antibiotics.
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