【案例】PD-L1、dMMR阴性，免疫治疗竟持久完全应答！

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，据资料统计，发病率约为7-10%。它的发病常与遗传有关，以及40~60岁之间、绝经期前后的妇女发病率较高。仅约1-2%的乳腺患者是男性。

2020年5月，《JNCCN》杂志发表了一例PD-L1阴性、高TMB的乳腺癌患者，免疫治疗长期有效的经典案例。

治疗经过

一位66岁女性，因为右乳房巨大的蕈状肿块、出血就诊，行胸部、腹部和骨盆CT扫描显示右乳房有一个14cm的肿块，并伴有右侧腋窝淋巴结肿大。确诊为右乳浸润性导管癌，ER 76%-100%，PR 10%，HER2阴性、Ki6770%。未发现有明确的转移病灶。

患者每2周接受阿霉素+环磷酰胺新辅助化疗，共4个周期，序贯每周紫杉醇治疗12周。辅助化疗后胸部、腹部和骨盆的随访CT显示部分反应，没有远处转移的证据。

随后接受了右乳的局部切除术及腋窝淋巴结清扫术，病理检查结果显示，多发病灶大小共16.5cm，伴皮肤受累，淋巴结7/9阳性。

术后，患者继续接受了右胸壁5040cGy+右胸手术处6040cGy+右腋窝4500cGy的辅助放疗，放疗结束后，进行来曲唑的内分泌治疗。

来曲唑治疗10个月后，患者再次出现右胸壁的皮肤结节，对结节进行活检病理显示仍为浸润性的导管癌。PET-CT显示，右胸壁高代谢活性病灶，无远处转移。

患者随后继续接受了右胸壁的切除术，术后病理回报：

（1）浸润性导管癌，ER 76%-100%，PR阴性， HER2阴性。

（2）肿瘤组织中浸润细胞TIL＜2%，PD-L1表达＜1%。

（3）肿瘤组织的基因检测结果显示：高TMB （40mut/Mb），伴有如下基因的突变，PIK3CA (E453Q、E545K)、ESR1(E380Q)、MEN1(S313)、CTCF(E145)、GATA3(M294K)、MAP3K1(S782)、MLL3(S2025)、NUP93(Q15)、SPEN (E376)、SPTA1 (Q2195)、TP53 (R248Q) 及ZNF703基因扩增。但是没有提示dMMR。

根据结果，开始氟维司群+帕博西尼方案治疗。治疗3个月后，CT检查提示疾病出现进展，左腋窝淋巴结的转移，穿刺结果提示ER 90%、PR 50%、HER2-。

考虑到这是唯一的复发或进展性疾病的部位，患者接受了该部位的切除。病理结果显示：7个左腋窝淋巴结中有1个与乳腺原发转移性中分化腺癌呈阳性，淋巴结外展3.0 cm。术后继续氟维司群+帕博西尼治疗。

继续治疗3月后，影像CT复查发现疾病出现进展，右4、5肋间隙有2个软组织病灶复发以及淋巴结出现转移。随后治疗方案变为每周1500mg卡培他滨，每天2次，口服治疗。

考虑到患者TMB属于高突变负荷，接受卡培他滨治疗43天后，联合PD-1单抗O药（欧狄沃，纳武利尤单抗）。复查结果显示：患病灶明显缩小，达到完全缓解（CR）。

在最后一次随访时，患者仍然使用卡培他滨+O药，26个月后疗效仍持续。

小结

虽然本例肿瘤为PD-L1阴性，且无dMMR证据，但该患者仍对O药和卡培他滨联合治疗表现出持久的完全应答，且持续时间较长。