深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病，肝癌

2024-07-31 06:35:27

感到疲惫？乏力？食欲不振？容易流血？皮肤发痒？腿肿？体重减轻？...这些有可能是慢性肝病的信号，慢性肝病是一个主要的健康问题，它可以发展为肝硬化和肝癌。

肝病按照病因划分，常见的有如下几大类：

无论病因如何，肝病如果没有得到有效管理控制，进展的常见终末阶段是肝硬化。

肝硬化可导致失代偿和肝细胞癌的发展。

发病率

目前由于疫苗接种计划和有效抗病毒治疗不断发展，乙肝和丙肝肝硬化的发病率正在下降，但由于以下两个原因导致另两种肝病发病率不断上升：

1、肥胖，导致非酒精性脂肪肝的发病率增加

2、饮酒，导致酒精性肝病的发病率增加。

本文带你详细了解肝病与肠道菌群：

肝病

与肠道菌群

肝脏与肠道菌群

肝硬化前期微生物群的变化

——酒精性肝病

——非酒精性脂肪肝

肝硬化失代偿期微生物群

——肠道屏障

——病变肝脏

——门静脉高压和酒精作用

——微生物产物代谢和运转

肠道菌群作为生物标志物

——不同肝病菌群特征（肝硬化，ACLF，HCC）

——不同部位菌群功能（肠道，唾液，其他）

——微生物工具的潜力

肠道菌群影响脑功能：肠—肝—脑轴

——酒精使用障碍

——肝性脑病

——PTSD

基于微生物群的肝硬化疗法

——益生菌

——抗生素

——牙周卫生

——白蛋白疗法

——菌群移植

保护肝脏小技巧

肝脏与肠道菌群

肝脏也是胆汁产生的场所，在肠肝循环中具有重要作用。

肝脏，作为第一个接触微生物产物进入门静脉循环的器官，可能受到肠道微生物群及其变化的多种影响。肠道微生物群的成分或代谢物通过各种机制与肝脏相互作用。

肝脏中产生的胆汁酸（如胆酸和鹅去氧胆酸）与葡萄糖醛酸酶结合。一旦分泌到十二指肠肠腔，肠道菌群代谢和解共轭，产生尿胆原（排泄）和初级胆汁酸被吸收和循环。胆汁酸还通过内在的微生物调节活动来控制和影响菌群。

Jones R M,et al.,Annual Review,2020

注：MAMPs——微生物相关分子模式；PRR——模式识别受体

肝脏位于体循环和来自肠道吸收活动的大量外源性分子和微生物相关分子模式(MAMPs)之间的界面。

微生物产生的代谢物会随着微生物群的组成而变化；它们沿着门静脉分流并引发多种信号通路的激活。MAMP暴露过多会导致炎症。

肝硬化前期微生物群有什么样的变化？

肝硬化前期肠道菌群总体变化：

整体多样性减少，厚壁菌门减少，拟杆菌门和变形菌门增加。

在三种类型的肝炎中，肝硬化前期微生物参与非酒精性脂肪肝病和酒精相关性肝病的证据相对更为有力。

非酒精性脂肪肝病

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是一种以肝细胞内脂质（主要是甘油三酯）的微泡或大泡状积聚为特征的肝病，并伴有不同程度的炎症浸润。

在非酒精性脂肪性肝病中，研究人员发现粪便、血液和肝活检中的致病菌（如肠杆菌科和大肠杆菌）的相对丰度增加。随着病原菌数量的增加和厚壁菌门数量的减少，菌群失调。

酒精性肝病

长期摄入酒精可导致人类和动物模型中菌群结构的变化，肠道通透性增加，随着持续的酒精滥用，致病菌的多样性进一步减少，相对丰度增加，如肠杆菌科和肠球菌科。

在小鼠中，乙醇可以降低肠道屏障功能，并允许增加局部炎症。从机理上讲，乙醇也能抑制抗微生物凝集素的表达，在慢性乙醇消耗模型中，无Reg3β和Reg3γ的小鼠表现出增加的细菌移位和NASH的发生。这些发现表明乙醇可能介导了肝脏潜在的促炎性刺激，有多个长期后遗症。

尽管肝硬化的病因可能有所不同，但在肝病的末期，微生物群与肝脏的相互作用在很大程度上与病因无关。也就是说无论哪种都可能发展为肝硬化。

肝硬化失代偿期微生物群

前面我们知道，肝炎如果不能得到有效控制，久而久之会对肝造成永久性损伤，也就是肝硬化。肝硬化又分为两种，一种是代偿性肝硬化，一种是失代偿肝硬化。

代偿性肝硬化虽然肝功能减退，但机体仍能正常运行。

失代偿性肝硬化指肝硬化发展到一定程度，出现肝功能衰竭，可能出现严重并发症，如肾功能衰竭、静脉曲张出血和肝性脑病等。

肝硬化患者最初没有症状，等到了肝硬化失代偿（定义为腹水、肝性脑病、黄疸和/或胃肠道出血），就是肝硬化过程中的转折点。

肝硬化失代偿期会发生什么？

代偿性肝硬化患者可能会保持多年稳定，死亡率非常低，每年< 1%。然而，在第一次住院治疗后，35%的患者将在28天内出现后续的失代偿，需要频繁入院。肝硬化急性失代偿可导致慢加急性肝衰竭(ACLF)。

注：慢加急性肝衰竭是一种综合征，以一个或多个主要器官或系统（肝、肾、脑、凝血、循环或呼吸）衰竭为特征。

慢加急性肝衰竭是失代偿性肝硬化的主要死亡原因。他们的慢加急性肝衰竭(ACLF)的中位时间为2-3年，死亡率每年约为10%。

Trebicka Jonel et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020

失代偿后，慢加急性肝衰竭在28天内的发展约为30%，在此阶段死亡率在28天内攀升至40%。这些器官衰竭患者通常在重症监护室接受治疗，肝移植是唯一的治疗方法。

肠道菌群如何影响肝硬化失代偿？

肝硬化中微生物群-肠道-肝脏相互作用

Trebicka Jonel et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020

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肝硬化发展过程中肠道微生物群的变化在很大程度上归因于肠道微生物群组成及其产物，产物可能具有致病作用。短链脂肪酸(SCFAs)、次级胆汁酸和色氨酸衍生物增加，而粘液蛋白的变化、功能失调的紧密连接和抗菌肽的减少促进了微生物组成分和/或其代谢物(病原体相关分子模式(PAMPs))跨肠屏障的移位。

接下来，就肠道菌群与肠道屏障， 病变肝脏的相互作用， 菌群代谢产物与转运， 门静脉高压和酒精的作用这4个方面展开讨论。

1. 与肠道屏障相互作用

肠漏：

一个不正常的微生物群可以影响肠道上皮屏障，并导致内容物从肠道到肝脏和其他地方难以控制的转移。这种肠上皮屏障的损伤被称为漏肠。

在肝脏疾病期间，由于肝肠循环、肠道炎症和门脉高压的改变，宿主生理和肠道完整性发生重大变化。与此同时，肠道微生物组和肝脏之间的串扰也发生了重大变化：

肠道中的宿主粘膜蛋白和通路(例如FXR信号)被肠道微生物群代谢物(例如短链脂肪酸)改变，并可能导致肝脏损伤;

肝脏疾病进展引起的肠道内化变化可能会影响肠道屏障，促进肠道炎症，降低抑菌肽；

而肠道相关淋巴组织可能通过驱动肠道炎症，从而增加肠屏障的通透性参与肠屏障的功能障碍

由于穿过肠道上皮屏障的细菌成分会引发免疫反应，因此肠道渗漏被认为会增加慢性全身炎症。例如，在肝病患者，尤其是肝硬化患者中，细菌细胞壁脂多糖（LPS）水平升高，也被称为内毒素血症。

2018年的一项研究表明，从失代偿期肝硬化患者的循环血和其他“无菌”隔室中分离出的细菌是可行的，这表明即使是活的细菌也可以在失代偿期肝硬化期间通过肠屏障转位。

2. 与病变肝脏的相互作用

从失代偿到慢加急性肝衰竭的进展与全身炎症的广泛激活有关，影响许多细胞因子和炎症系统。

释放危险相关的分子模式来促进失代偿和炎症

慢加急性肝衰竭的发展，不同衰竭器官的死亡细胞和细胞外基质的重塑，特别是在肝脏，都通过释放危险相关的分子模式来促进失代偿和炎症，最终可能是慢加急性肝衰竭发展的先决条件。

这种联系在乙肝病毒引起的肝硬化和/或慢加急性肝衰竭患者中尤其常见。慢性乙肝病毒的再激活可能导致肝损伤，从而释放危险相关的分子模式，进而导致器官衰竭和慢加急性肝衰竭。

在慢性肝病和肝硬化患者中，甲肝病毒和戊肝病毒重叠感染也可能诱发慢加急性肝衰竭。

对病原体相关分子模式的免疫反应导致器官功能障碍

另一方面，这种炎症的爆发是由微生物或其成分的转移引起的，也称为病原体相关分子模式。对病原体相关分子模式的免疫反应可能在免疫病理学过程中导致器官功能障碍，在这种过程中，免疫反应会导致感染造成损害。

炎症标志物水平升高

血浆中全身性炎症标志物(如IL-8或IL-6)水平升高，无论是否有明显的细菌感染，都与肝硬化和慢加急性肝衰竭的急性失代偿有关。新的数据强化了改变后的肠道微生物群和慢加急性肝衰竭之间的联系。

血浆代谢物特征

除了肠道菌群衍生代谢物与慢加急性肝衰竭发展之间的关联之外，血浆代谢物特征(可能也来自肠道菌群)也与全身炎症和慢加急性肝衰竭密切相关。

这些发现可能解释了为什么肠道微生物群的改变和细菌易位的增加可能为不同器官的免疫病理发展为器官衰竭，加重全身炎症和诱导ACLF的环境。

酒精性肝病

2019年研究表明，乙肝病毒相关ACLF患者的循环细菌DNA显著增加，并与炎症标记物（如CXCL10，一种已知的趋化因子）相关，在非乙肝病毒病因中也与ACLF相关，尤其是酒精性肝硬化。

另外，在急性酒精性肝炎（ACLF的一个亚型）中，研究表明，与没有这种特殊菌株的患者相比，具有一种产生细胞溶血素的肠球菌菌株的患者具有极高的死亡率（180天内的死亡率分别为89%和3.8%）。

我们知道，急性酒精性肝炎与微生物变化密切相关，这可能决定患者的临床特征及其结果。在几乎一半的急性酒精性肝炎患者中，失代偿和慢加急性肝衰竭都会发生，但没有任何可识别的促发事件，这表明这与内源性机制有关（例如，门静脉高压症或细菌易位）。

3. 门静脉高压症和酒精的作用

即使肝硬化的门静脉高压症得到有效治疗，例如通过放置经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）支架，许多患者仍出现进一步失代偿和ACLF（2年内约47%），尤其是由于全身炎症和随后的器官衰竭。

此外，与肝静脉、右心房和外周静脉血相比，腹水的存在决定了门静脉循环微生物群的组成（腹水：一种失代偿的指标），以及与炎症标记物和ACLF的发生相关的特定循环微生物群。

然而，应该指出的是，TIPS支架本身可能会加重高动力循环，从而导致内毒素水平的增加。从长远来看，TIPS支架降低了失代偿率，可能主要是由于这些肝硬化患者腹水的发生率降低。

失代偿性肝硬化和ACLF先于酒精性肝硬化发生。这一发现可能很重要，不仅因为酒精是失代偿期肝硬化最常见的病因，而且可能是由于酒精本身对肠道微生物群和肠屏障功能的直接影响。

在健康个体和动物模型中，已经证明急性酗酒会增加循环中的内毒素和细菌DNA水平。

酒精显著改变肠道微生物群的组成，降低拟杆菌的相对丰度，增加变形菌。

它的代谢物，特别是乙醛，可以破坏肠道上皮细胞的紧密连接，导致肠道渗漏，促进细菌和真菌的易位，这两者都可能与肝硬化的进展有关。

在不同病因的肝硬化（例如，非酒精性脂肪性肝炎或乙型肝炎引起的肝硬化）中也观察到微生物群组成的改变以及肠道的渗漏。

4. 微生物代谢产物和转运

肝硬化发展过程中肠道微生物群的变化在很大程度上不仅归因于肠道微生物群的组成，还归因于其产物，这些产物可能具有致病作用。

一项研究表明，在肝硬化向失代偿和ACLF发展的过程中，血液代谢物特征明显改变。

针对903人的大规模研究为某些强预测代谢物模式的微生物起源带来了重要的见解，但很难对这些发现作出有力的陈述。

另一项对602名患者进行的研究表明，微生物群衍生代谢物与ACLF的存在有关。其他微生物成分，如次级胆汁酸、短链脂肪酸和色氨酸代谢物也在肝硬化中发生较大变化，与疾病的进展有关。尤其是，胆汁酸通过下调FXR受体来改变肠道屏障功能，这为临床FXR激动剂已经可用提供了新的治疗机会。

间接证据表明肠道微生物群可能会影响肝硬化的预后。

首先，研究表明，使用非选择性β受体阻滞剂（一种预防肝硬化失代偿的常用方法）治疗可改善肠道屏障，减少肠道转运时间，从而降低肝硬化患者细菌转移的可能性。

第二，在静脉曲张破裂出血期间或作为失代偿期肝硬化的长期预防措施，抗生素治疗是一种推荐的治疗方法，因为它可以改善结果，其机制可能与减少细菌移位有关。

尽管这一观点尚未得到确凿的证实，但我们知道，一种特定的微生物组表型（所谓的肠型）会导致肝功能的病理改变，并且考虑到微生物群中存在着广泛的成员，如真菌或病毒，微生物组标志物可能是非常有用的临床工具，以确定有失代偿和ACLF风险的患者。

肠道菌群作为生物标志物

肠道微生物群可以作为疾病进展、严重程度和治疗反应的生物标志物。

不同肝病的菌群特征

肝硬化

瘤胃菌科、毛螺菌科与其他菌（包括肠杆菌科和拟杆菌科）进行比较，菌群比率失调。随着ACLF的发展，肝硬化菌群失调比率恶化。

该研究表明，肝硬化患者的菌群比率失调

对129名患者的研究显示，毛螺菌科减少，巴斯德氏菌科(Pasteurellaceae)的丰度可以预测死亡率。

其他研究也提供了证据，表明特定的微生物组群特征可以区分肝硬化和健康对照组，并且微生物组的变化可能能够监测病情的严重程度和进展情况。

一组45例肝移植受者中，肝移植改变了肠道菌群，使微生物多样性增加，原生细菌增加(如毛螺菌科)，潜在致病菌减少(如肠杆菌科)。

该研究强调了患病的肝脏会影响肠道菌群。

肝硬化和慢加急性肝衰竭

慢加急性肝衰竭和肝硬化的肠道微生物群特征

Trebicka Jonel et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020

中国肝硬化患者宏基因组全关联研究(MWAS)显示，与健康个体相比，肝硬化肠道菌群组成有大于34个显著差异的菌群。肝硬化患者中韦荣球菌属和链球菌增多，而产丁酸共生菌包括Faecalibacterium prausnitzii 和 Coprococcus comes减少。（下表）

Trebicka Jonel et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020

肝细胞癌（HCC）

持续的肝损伤和再生促进了肝细胞癌的发生，它是全球癌症死亡的第三大原因。

肝细胞癌HCC与肠道大肠杆菌过度生长有关，患者微生物群多样性增加，与产丁酸菌属(如Alistipes)减少有关，而致病性产脂多糖菌(如克雷伯氏菌)增加。

在与非酒精性脂肪性肝病相关的HCC，一项来自意大利的研究注意到拟杆菌和瘤胃球菌科增加，双歧杆菌减少。

不同部位菌群功能

肠道菌群：

从门诊病人的角度来看，肠道菌群可以证明是预测入院，MHE和晚期纤维化患者的有用工具。

一项针对NAFLD肝硬化的研究发现，粪便微生物分析中的27种细菌特征以及年龄，性别和体重指数（BMI）可预测NAFLD肝硬化。

晚期纤维化是NAFLD死亡率的重要预测指标，可以从粪便菌群中推断出纤维化，以帮助识别高危人群。

鉴于失代偿性肝硬化中存在预测的失调模式，因此将CDR（肝硬化失调率-毛螺菌科+瘤胃菌科+韦荣氏菌科/肠杆菌科+拟杆菌科）视为预测失代偿风险的工具（适用于所有常见的CLD病因）较低的分数预示结果较差，并且具有较强的预测价值。

粪便菌群也可以用来预测谁会在90天内再次入院和急性肝性脑病复发，因为急性肝性脑病和其他失代偿的粪便菌群有所不同。

唾液菌群：

唾液菌群失调比率是一种简单实用的临床工具(Lachnospiraceae + Ruminococcaceae + Veillonellaceae/ Streptococcaceae)，可以预测有和无肝性脑病的失代谢性肝硬化患者90天的入院情况。

其他部位菌群：

一些研究表明，粪便微生物群和结肠黏膜相关微生物群是不同的。事实上，回肠、空肠和十二指肠粘膜样本或抽吸物的微生物群是不同的，它们可能对肝硬化具有重要的预后能力，主要表现为肝性脑病。然而，这些样本并不容易获得，而且很难将其作为生物标志物进行常规的护理点采集。

微生物工具的潜力

需要进一步的研究才能使人信服结论：患者在不同的条件和疾病下，它们的肠道微生物群既表现出疾病特异性的变化，也表现出非特异性的共同反应。因此，在其作为生物标志物的潜力得以实现之前，确定强有力的疾病特异性肠道菌群特征至关重要。

生物标志物和基于微生物的工具的潜力

Trebicka Jonel et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020

要更准确地估计疾病对肠道微生物群的影响程度，就需要从世界各地获得强有力的大规模纵向数据，同时考虑各种混杂因素。理解和解释其他相关的混杂因素将使我们更接近以微生物组为基础的肝硬化生物标志物。

微生物组的整体观点，包括微生物基因表达和微生物衍生的代谢物或蛋白质，可能导致更准确和全面的生物标志物，类似于整合宿主遗传学与基因表达和表观遗传学时的强大疾病关联。这种包含宿主-微生物全生物的整体观点也可能支持诊断、分层和治疗的个体化，并可能开创全生物群关联研究的新时代，扩大宏基因组全关联研究领域。

肠道微生物群如何影响脑功能：肠-肝-脑轴

我们知道，即使在没有肝病的情况下，微生物组也在调节情绪和潜在的认知中发挥作用。慢性肝病患者的脑功能改变是肠-肝-脑轴的结果，甚至在肝硬化之前就可以影响病程。

酒精使用障碍（AUD）

一项关于酒精使用障碍（AUD）患者肠-肝-脑轴的重要研究发现，抑郁、焦虑和酒精渴求与肠通透性增加相关，即使在戒酒后，肠通透性高的患者仍然存在抑郁、焦虑和酗酒。

最近发表的一篇关于AUD中这一轴的操纵的文章显示，对于AUD患者，在粪菌移植后，这些渴望、消费和长期的与AUD相关的住院治疗可能会降低。

肝性脑病

肝硬化中普遍存在的认知功能障碍是一种记忆障碍型，称为轻度或隐性肝性脑病。这可以发展为明显的肝性脑病，表现为嗜睡，迷失方向，晕眩和昏迷。

肝性脑病是肠肝轴中与微生物组相关的经典并发症，是全身性内毒素血症和炎症的结果，最终加重了神经炎症，而神经炎症是支撑肝性脑病发病机理的重要因素。

多年来，氨被认为是肝性脑病发病的关键，但后来发现全身炎症对于氨发挥其神经毒性作用是必不可少的。越来越多地描述了特定微生物群在肝性脑病和全身性炎症（包括性别影响）进程中的作用。在小鼠中，发现肠道微生物组是肝性脑病所特有的全身性炎症和神经炎症所必需的。

轻度肝性脑病和PTSD

在临床上，轻度肝性脑病需要专门的认知测试，例如心理计量学肝性脑病评分（PHES），抑制性对照测试，脑卒中诊断等。但这些测试最好在专门的环境中进行，并且需要专业知识。

轻度肝性脑病（MHE）和创伤后应激障碍（PTSD）肠道菌群之间也存在协同作用，与其他人相比，PTSD患者的菌群失调更为严重。PTSD，酒精滥用和肝硬化常常并存。微生物变化可能有助于将MHE与PTSD区别开来，并且可以帮助我们定义较新的疗法。

老年肠道-肝-脑轴改变

利用肠脑轴的主要挑战是老年人群（慢性肝病患者）。老年人患者的致病菌往往更具致病性，随着合并症，住院和抗生素暴露于更大的革兰氏阴性病原体中，病情恶化。

与类似的老年非肝硬化对照组相比，年龄较大（> 65岁）的肝硬化患者往往会改变肠道-肝-脑轴，从而增加炎症并损害记忆的认知能力。在相关网络分析的研究中，更重要的是，在老年肝硬化和非肝硬化组中也发现了类似的模式，这表明老年患者已经具有潜在的肠脑轴改变。

这对肝移植具有重要意义，因为尽管进行了肝移植，但与年龄相关的肠脑轴变化仍可能持续。人口老龄化往往会导致多种其他合并症和精神疾病，需要额外的照顾以确保最佳的移植后效果。

基于微生物群的肝硬化疗法

针对肝硬化肠道微生物群的策略

Trebicka Jonel et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020

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通过治疗（部分成立和部分试验）调节肠道微生物群可能改善肝硬化患者的预后，而微生物组生物标志物可能反映对这些治疗的反应。下表显示了不同的策略。

针对肠道微生物群的肝硬化干预措施

Trebicka Jonel et al, Nat Rev Gastroenterol Hepatol, 2020

接下来主要介绍一些具体疗法：饮食、益生菌、抗生素、白蛋白、牙周、粪菌移植等，有些目前正在临床试验中。

饮食

除其他因素外，饮食对肠道微生物群有重要影响，这一点已在各种疾病和条件下得到研究。一项针对国际肝硬化人群的研究报告称，咖啡、茶、蔬菜和酸奶的摄入都与微生物群落多样性的增加和住院率的降低有关，这为调节肠道微生物群落以促进肝脏健康提供了前景广阔的途径。（具体的饮食方面建议见文末附录部分）

益生菌

益生菌已经成为肝硬化临床研究的主题，特别是它们对脑功能的影响和肝性脑病的风险。

益生菌在肝硬化前可以改善NAFLD的组织学，在肝硬化中可以减少失调，对逆转OHE的二级预防有效，减少失代偿事件的住院率，但可能或不能改善认知能力（MHE）。

大多数制剂都含有乳酸菌，可产生短链脂肪酸，有利于结肠健康。一项短期(5天)口服两歧双歧杆菌和植物乳杆菌8PA3的小型试点研究表明，与单独标准治疗相比，口服两歧双歧杆菌和植物乳杆菌8PA3能恢复肠道菌群，并能更好地改善酒精性肝损伤。

以上是关于益生菌的前沿研究，如果想要尝试的话，最好是经过肠道菌群检测或者在医生的指导下服用更可靠。

抗生素

抗生素，尤其是喹诺酮类药物，也被用作失代偿期肝硬化的预防性治疗。

腹水患者发生自发性细菌性腹膜炎(SBP)的风险增加，接受抗生素预防（诺氟沙星）来预防自发性细菌性腹膜炎的发展。这种SBP的一级预防已经被证明可以提高某些患者的生存率。

在一项多中心、随机对照试验中，对严重肝硬化患者使用诺氟沙星，总体生存率没有任何益处，但是，同样，腹水中白蛋白浓度低的患者在接受诺氟沙星治疗时，生存率得到了提高。

预防性抗生素治疗也同样有效建议用于其他临床情况，如静脉曲张破裂出血、既往SBP和复发性显性肝性脑病。然而，尽管对最脆弱的患者的短期效果可能是有益的，但在其他许多患者中，这些治疗不能阻止进一步的失代偿和ACLF。也许这种情况的部分原因是抗生素引起的微生物群落多样性减少。

此外，在患者中也发现了抗生素耐药率的增加。抗生素预防在多药耐药菌增加中的可能作用是有争议的，但一项大型国际研究表明，抗生素预防并不会增加肝硬化患者的多药耐药感染率。非选择性抗生素战略仍可能导致细菌对最常用抗生素的耐药性增加。

因此，需要开发一种更具针对性的肠道微生物群来改善肝脏健康。

牙周卫生

也许你不知道，牙周卫生也会与肝硬化有关。已发表的人类MWAS表明，在肝硬化期间，肠道微生物组向口腔微生物组转变，不同的药物如质子泵抑制剂可能是造成这种变化的原因。

减少胃部充当天然屏障的酸性环境可能促成口腔微生物群转移到肠道，在肠道上皮屏障适应不同的微生物组分。如前所述，这些变化可能促进肠道微生物群通过肠道屏障的转移，进而导致并发症。因此，防止口腔微生物不必要的转移到肠道，可以成为未来肝硬化治疗的基础。

一项研究表明，与20名非肝硬化对照组相比，30名肝硬化患者的牙周卫生干预措施改变了肠道微生物群，改善了肝性脑病。

白蛋白作为潜在疗法

当肠道屏障被削弱时，它会双向泄漏，这也会导致重要的宿主分子从血液室泄漏到肠腔。例如，在酒精性肝病动物模型中，肠道通透性增加导致粪便白蛋白浓度升高。

随着肝硬化的进展，肝脏中的白蛋白合成受到损害：一方面，肝损伤导致肝细胞功能质量的丧失；

另一方面，肝脏僵硬程度的增加，白蛋白合成减少。不仅白蛋白减少，而且它能结合毒素和其他有害物质。这些观察结果将白蛋白水平定位为肝病严重程度的关键参数。

白蛋白给药还可通过前列腺素E2改善免疫B细胞功能，减少肝硬化患者的免疫反应，从而阻止与ACLF和死亡密切相关的全身炎症爆发。

长期白蛋白治疗肝损害和非自发性细菌性腹膜炎感染患者分别通过提高生存率和解决ACLF改善了临床结果。因此，白蛋白泄漏到肠腔可能会影响肠道微生物群并被其代谢，从而可能改变微生物组分，间接改变宿主。

粪菌移植（FMT）

失代偿期肝硬化中菌群移植的初步研究正在出现，其安全性也很高，为更大规模的研究铺平了道路。

菌群移植后变形菌减少，放线杆菌增多，肝脏疾病严重程度改善，严重酒精性肝炎患者3个月时的死亡率降低，1年生存率提高。

慢性乙型肝炎FMT组出现微生物改变，HBeAg降低。FMT减少了短期酒精渴求和消费，以及AUD相关的住院治疗。

一项包括20名复发性肝性脑病患者在内的开放性随机试验观察到，使用FMT灌肠剂减少了住院人数，改善了认知和菌群失调。

另一项研究也证明了这一点。使用口服胶囊制剂的FMT的新应用也显示出类似的安全性和对肝硬化和肝性脑病的治疗效果。然而，由于报告了一些由耐药菌转移导致的FMT相关死亡病例，包括一些肝硬化患者，因此需要谨慎。因此，更好地理解和全面描述这些研究可能带来明确的微生物调节干预治疗失代偿期肝硬化。

展望

加深菌群影响机制的理解

未来的研究应该探索和加深对肠道微生物组变化影响肝硬化进展和失代偿发展的动力学和机制的理解。

诊断、治疗

由于肝硬化表现为肠道微生物群与宿主的大量重要相互作用，微生物组诊断和治疗几乎是治疗疾病进展和失代偿发展的必经之路。需要进一步倡导基于微生物组检测和靶向疗法。

改善预后

针对不同水平微生物群与宿主相互作用的策略改善患者的预后。

产学研合作

使之更容易获得和更具成本效益，微生物检测需要更广泛地适应，因为它相对容易收集且信息量较大。可以帮助诊断，预测和潜在地个性化治疗。

多学科综合

多学科例如微生物学，宿主遗传学，基因组学，表观遗传学，代谢组学，营养学等相结合，更好地利用微生物帮助我们有效的进行慢病管理，预防为主，将指导落实到饮食、生活方式等具体应用上，用全新的视角帮助我们认识健康，保持健康。

【附录】保护肝脏小技巧

饮食方式

尽可能选择对肝脏友好的食物，帮你保护肝脏。以下是一些饮食技巧：

选择全麦谷物，面包和谷物。
多吃各种颜色的水果和蔬菜。
选择低脂乳制品。
选择瘦肉蛋白质。
选择植物油，例如橄榄油，而不是黄油。
零食坚果和种子食物。
减少钠摄入量。
每天喝8-10杯水。
避免含有反式脂肪的加工食品。
避免添加糖。
选择可以长期生活并遵循的饮食计划。
吃八分饱腹感
少吃多餐，每三到四个小时吃一顿小餐或吃零食，以补充精力。

限制饮酒量

肝脏是负责代谢营养物质和其他摄入物质的主要器官。如果体内酒精过多，肝酶可能没有足够的能力对其进行处理。过量的酒精会在身体的其余部分循环，产生负面影响。

定期减少饮酒量很重要。医生甚至可能建议你完全戒酒。

增加运动量

运动的好处不仅限于减肥和控制体重，还可以帮助减少肝脏周围的脂肪。定期运动也可以改善你的情绪，助你维持在最佳的健康状态。

开始时要循序渐进，比如可以每周进行150分钟运动开始，尽量选择你喜欢的运动，例如，跑步和步行的组合，多人参与的活动增加趣味性（如各种球类运动），健身房的器械训练等。

睡觉

充足的睡眠对于保持健康状态非常重要（包括慢性肝病治疗期间睡眠很重要）。如果你觉得入睡困难，开始慢慢尝试练习良好的睡眠习惯，例如：

每天都在同一时间上床睡觉和起床，作息规律。

避免咖啡因，烟草和其他刺激物。

尽量保持卧室环境清爽舒适。

运动尽量安排在清晨或午后，不要在睡前剧烈运动。

如服用安眠药要遵医嘱。

深度解析 | 肠道菌群与慢性肝病，肝癌

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