水土不服“菌”先知： 一项拿自己做小白鼠的科学实验侧记
本文经授权转载中国科学院计算技术研究所卜东波老师的原创文章，关于一个由医学、基础生物学、计算机科学的专家组建的科研团队合作完成的交叉研究课题的故事，相关学术文章已发表在胃肠病肝脏学科领域的顶级期刊 Gut
水土不服“菌”先知
一项拿自己做小白鼠的科学实验侧记
（通讯员：卜东波、宁康、刘红、李帅成）
经常出国旅行的人士都有这种体会：甫至异国他乡，往往会食欲不振、精神疲乏，甚至腹泻呕吐、出皮疹，严重者非得求医问药不可康复。
这些症状被统称为“水土不服”。通俗的解释是：一方水土养一方人；水土换了，身体往往需要一段时间才能适应。当然，按照科学的说法，这是饮食、气候，环境等因素的变化，导致人体肠道菌群的结构发生改变，启动了肠道菌群生化流程的重整， 从而引发了病理性症状。
然而肠道菌群结构到底会发生哪些变化？变化速度又是多少？变化是一个“单行道”，还是可以回退的呢？这些问题却还没有明确的答案。本篇故事要讲述的LAMP（Longitudinal Analysis of Microbiota Program）计划， 就是要通过长时程的纵观分析，试图解答上述问题。
众所周知，任何科学活动总是有两个方面的推动力---内在的自身学科发展的驱动力，以及外在的社会需求的牵引力。LAMP计划也概莫能外；我们且从内因谈起---
内在驱动力：揭示肠道菌群的奥秘
人体肠道内，活跃着数量庞大的细菌群落。
数量到底有多庞大呢？比人自身的细胞数目还要多！据估计，成年人的细胞数大致是十亿量级，而肠道菌群呢，大致是十亿-百亿量级，是人的1-10倍！不仅如此，肠道菌群包含几千种细菌，所含基因的总数更是人类基因总数的100多倍！
肠道里细菌种类繁多，形成了一个微生态系统。这个微生态系统受外界条件的影响，也维持着自己的平衡。微生态系统中99%是共生菌群，包括拟杆菌、梭菌、双歧杆菌、乳酸杆菌等。这些细菌与人体共生，能辅助消化食物，还能保护肠道， 是“好”细菌。还有一些细菌呢，是条件致病菌，比如肠球菌和肠杆菌 。这些细菌数量不多，危险性却不小：一旦不受制约，条件致病菌就会大量繁殖，兴风作浪，引发肠道疾病 。
越来越多的研究表明：肠道菌群可不是无足轻重的微生物群落，而是和宿主的健康息息相关。比如美国华盛顿大学Jeffery Gordon教授发现：肥胖症、糖尿病、抑郁症等高发疾病，与肠道菌群失调密不可分；而结直肠癌症、内分泌系统疾病、自身免疫性疾病等，也与肠道菌群有着密切关联。另一项有说服力的研究是：当把有害肠道菌群转移给受体小鼠时，小鼠罹患肠道癌症的风险显著增加。更令人吃惊的是，爱尔兰神经科学家John Cryan的研究表明：肠道菌群还可以改变大脑中的化学反应，影响人的思维！
人体微生物的“社交网络”（Mariette DiChristina, 2012）
北京世纪坛医院消化内科主任刘红博士，本篇故事的主角之一，一直从事消化道疾病的临床诊治和基础研究。她曾经建立了结直肠癌症内镜下判别的人工智能决策系统，近几年越来越意识到肠道菌群的重要性，试图揭开菌群和肠道癌症之间的关系。
刘博士的长期合作者之一，华中科技大学生命学院的宁康教授，在微生物组大数据挖掘领域长期深耕，曾构建细菌之间的“社交网络”，进而准确识别出群落中的亚种。
香港城市大学的李帅成副教授是生物信息学方面的专家，一直从事组学大数据分析和信息挖掘的方法，曾揭示过儿童菌群移植和健康之间的密切关系。
于是，他们三位分别从临床、微生物的“社交网络”、组学大数据三个方向逐渐汇聚到一起，聚焦于揭示肠道菌群的奥秘。
外在牵引力：一支援外医疗队的科研述求
世纪坛援外医疗队马上就要出发了！
这是在2015年12月，世纪坛医院受国家卫计委委托，派出10人组成的医疗队，赴中美洲的一个小国家特立尼达和多巴哥（简称“特多”）执行为期6个月的援外医疗任务。
出发之前，医疗队队长胡志强主任和吴静教授发动全体队员思考一个问题：“出国6个月，援助当地医疗当然是本职工作；除此之外，还能再做哪些有价值的工作呢？“ 为此刘红主任去找中科院计算所的卜东波研究员商量，述说自己的困惑：第一批援外医疗队是宣武医院派出的，在特多期间做了当地首例脑外科手术，成绩卓著；第二批医疗队在特多期间组织了很多宣传活动，树立了中国的良好形象，也颇受好评；世纪坛医院医疗队是派出的第四批，又能做出哪些有新意的工作呢？
在咖啡的氤氲香气间，在和宁康、李帅成博士通了长长的电话之后，一个思维火花迸发出来：人自身就是一个无比精密的生化实验室，每个人体内每时每刻都在发生着复杂的生化反应；医疗队员们从北京到特多，将要历经地域变迁和饮食结构的变化；如果医疗队员们观测自己的“实验室”，定期采集自身的菌群样本，将是一个绝好的认识“水土不服”奥秘的机会啊！
得知这个主意，医疗队员们都很兴奋：在援外进行临床医疗的同时，还能开展基础研究；既能深度了解自己的身体状态，又能揭示一个未知的奥秘，进而惠及大众。这真是一件两全其美的事情啊！于是，大家说干就干---
实验设计：拿自己做小白鼠！
这个实验的核心思想是“拿自己当小白鼠、观测自身的实验室“---对于诸位医生们来说，奉献精神向来是应有之义；有了奉献精神，其余的事情就迎刃而解了：
---样本采样：医疗队员们每周采集菌群样本一次；为了构建对照组，还在北京、 特多募集了多位志愿者，同期采集菌群样本；
---饮食记录：为揭示饮食对菌群的影响，医疗队员们还得不厌其烦地详细记录每日食谱；
---基因组测序：菌群样本全程冷链运输，送至华大基因中心做16S RNA测序和全基因组测序；
---计算分析：在做完基因组测序之后，分析菌群模式就是宁康、韩毛振、李帅成、孙世伟博士的拿手好戏了；大数据分析需要大的计算能力，这是中科院计算所谭光明研究员的强项---他是曙光4000-6000系列超级计算机的设计者之一。
就这样，一支汇集了医学、基础生物学、计算机科学专业人士的交叉团队迅速组织完毕，紧锣密鼓地行动起来了！
有趣的发现：肠道菌群非常“弹“！
经过了历时9个月的密集采样，医疗队终于拿到了宝贵的298份样本！
又经过了3个月的高通量基因组测序，宁康教授终于拿到了3.3Tbp的基因组数据！
再经过了2个月，谭光明、宁康教授以及博士生韩毛振同学在曙光平台上完成了大量而细致的菌株基因组组装计算、模型验证和交互式分析。LAMP团队终于看到了分析结果，获得了有趣的发现：
---肠道菌群竟然这么“弹“：从北京到特多，医疗队员们的肠道菌群在1个月内即快速变迁到特多当地人的菌群模式；当医疗队员们返回北京后，在1个月内又快速恢复到在北京时的模式。更让人吃惊的是：在北京时，有4位队员肠道菌群是I型，6位队员是II型的；虽然到特多后，所有队员肠道菌群都变化到特多当地模式，然而一旦返回北京，原来I型的又恢复成I型，原来II型的又恢复成II型，丝毫不乱！形象地说，肠道菌群表现出强烈的”弹性“！
援外医疗队员菌群模式“去而复来”
---西式饮食是根源：和饮食记录的关联分析表明，肠道菌群在很大程度上是通过饮食来调节的。在特多期间，医疗队员们饮食颇为西式化，多是鱼、海鲜、乳制品和精制谷物，这与他们在北京的饮食习惯大不相同。这些食物的消耗量增加与肠道微生物群落结构的变化显著相关。
肠道菌群与西式饮食密切相关
---临床医疗须改变：发现了肠道菌群这种双向可塑性，对临床实践又有哪些实际应用呢？医生们集体讨论，一致认为可以从两方面对肠道相关疾病的临床实践发挥指导性作用：首先，对胃肠疾病的诊断，应考虑饮食习惯和环境的变化，以提高诊断的准确性；其次，对相关疾病的临床治疗，可考虑适当使用益生菌，以调控肠道菌群。
或许在不久的将来，我们在出行之前，事先服用合理的药物，就能够避免“水土不服”！自然，这些发现可不是只能应用于出国的人群---即使限于国内旅行，比如山东人去青藏高原、东北赴三亚的“候鸟型”群体，也能受惠于这些发现。
补遗：科学思想源流揭橥
故事讲到这儿，应该就结束了吧？---文章已经发表了，是胃肠病和肝脏学科领域的顶级期刊Gut，影响因子17.016，很不错；医疗队也受到表彰了：国家卫计委高度评价了这种“援外的同时做研究”的模式，并命名为援外的“特多模式”，也很令人高兴。
可是且慢，还有些东西值得一讲：“拿自己做小白鼠、观察自身的实验室”这个思想很是关键， 那么这个思想是从哪里来的呢？比起具体的科研活动来说，科学思想的源流更值得深入剖析。
说来话长---早在2003年，中科院计算所的卜东波、谭光明、孙世伟博士参与华大基因的“超级水稻基因组测序”计划，期间常听华大同仁讲述基因狂人Venter的传奇故事：“Venter真是伟大的科学家！他把基因组测序仪和超级计算机搬到游艇上，到大洋里捞取海洋微生物，就地在游艇上进行基因组测序、拼接、计算分析；然后。。。然后，Science文章就写出来了！坐着游艇、喝着咖啡就能写出Science文章，这才是会做研究啊！”
无独有偶。斯坦福大学的Mike Snyder通过连续14个月观测自身的数据， 全面了解自己的基因， 也分析了自身血液中各种大分子的变化，见证了自己从严重糖尿病， 到病情显著减轻的过程。这项实验不仅带来了Cell文章， 也使得他的实验室的学术影响不断加强。
这两个故事，卜东波、谭光明和孙世伟听了也不止一遍。潜移默化之后，才在和刘红主任讨论时，迸发出“自己就是实验室”的思维火花！
从Venter的海洋微生物测序，到Mike Snyder的“拿自己做小白鼠、自身就是一个实验室“，再到LAMP计划的“采集菌群探索水土不服”，科学思想的传承与发展、源远而流长，着实让人慨叹！
是为记。
文章请见：Resilience of Human Gut Microbial Communities for the Long Stay with Multiple Dietary Shifts
Hong Liu, Maozhen Han, Shuai Cheng Li, Guangming Tan, Shiwei Sun, Zhiqiang Hu, Pengshuo Yang, Rui Wang, Yawen Liu, Feng Chen, Jianjun Peng, Hong Peng, Hongxing Song, Yang Xia, Liqun Chu, Quan Zhou, Feng Guan, Jing Wu, Dongbo Bu, Kang Ning
Gut 2018;0:1–2. doi:10.1136/gutjnl-2018-317298
LAMP计划参与单位：
华中科技大学生命学院 宁康、韩毛振团队
世纪坛医院 刘红、关峰、彭建军、夏扬、陈峰、胡志强、宋红星、彭洪、周全、褚立群团队
中科院计算所/国科大 卜东波、谭光明、孙世伟团队
香港城市大学计算机系 李帅成团队
世纪坛医院2016年赴特立尼达和多巴哥援外医疗队
左起：刘红、关峰、彭建军、夏扬、陈峰、胡志强、宋红星、彭洪、周全、褚立群
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