解码百济神州：从本土走向国际化，PD-1单抗和BTK抑制剂仅是“冰山一角”
初遇百济神州是在2016年的一次生物医药投资论坛上，当时创新药投资热潮才刚刚兴起。国内虽然已经有不少本土创新药企，但大部分都还在中早期阶段。这样一家在纳斯达克上市的中国药企，在市场中显得格外亮眼。一家“走向国际的本土创新药企”，这是记者当时对百济神州的第一印象。
而真正与百济神州第一次面对面接触，是在这家公司经历“做空”事件之后，在2019 CSCO期间举办的小型媒体会上。公司总裁吴晓滨、高级副总裁汪来，以及负责商业化的副总裁刘焰、大中华区首席商务官吴清漪等高管共同接受了采访，动脉网就百济神州未来管线布局、泽布替尼和替雷利珠单抗商业化策略等问题进行了提问。
百济神州的高管多数具备十多年以上的制药行业经验，跨国药企的从业背景让他们更加熟悉国际市场的游戏规则。但他们并不像大多数外企高管那样严肃拘谨，整个访谈过程随和而接地气。
提到之前的轰动业界的做空事件，吴晓滨对谣言显得不太在意。他调侃说到，对方曾先后做空过阿里巴巴、京东等各行业的头部企业，百济神州能得到他们的关注，说明对方对百济神州的实力还挺认可。
PD-1产品适应症广覆盖，超15个临床试验正在进行中
要说百济神州是中国创新药行业的代表性企业，其实一点也不为过。随着公司先后在纳斯达克和港交所上市，百济神州不仅在国内市场享有声名，其研发实力在海外市场也获得了认可。
肿瘤治疗是百济神州的核心领域，他们关注肿瘤治疗相关的创新分子靶向及免疫治疗药物，其管线中包含了3款处于临床后期的自主研发候选药物和3款已上市肿瘤药在中国的商业化权益。
PD-1抗体替雷利珠单抗是百济神州产品线最主要的自研产品之一，这一领域的市场竞争异常激烈，业界形象地用“千军万马过独木桥”来比喻。
目前国内开发的药物中，特瑞普利单抗(君实）、信迪利单抗（信达）、卡瑞利珠单抗（恒瑞）均已先后上市，从时间线来看，百济神州的上市进度稍慢一步。但在百济神州高级副总裁汪来看来，药物的市场竞争不仅仅要看速度，质量、适应症范围、医保准入都将是核心竞争力的体现。
在适应症布局上，百济神州是第一个提交尿路上皮癌适应症的PD-1单抗研发企业，该领域已经多年没有突破性治疗方案诞生。此外，公司有3个肺癌三期临床试验、一个非小细胞鳞癌三期临床试验均已完成入组，在国内均处于领先地位。
在中国特色癌种肝癌上，针对1线肝细胞癌的治疗研究已进入三期，2线/3线治疗单臂临床试验患者入组已经完成。
替雷利珠单抗临床试验进度，图片来自百济神州官网
汪来表示，百济神州会将PD-1的战略重点放在中国，就中国市场的特点而言，市场的布局要有广度。针对PD-1单抗，百济神州目前正在进行的有11个三期临床试验，4个二期注册性临床试验。
“我们在大癌种上有非常多的布局，在一些适应症上也保持着领先地位，因此我们对市场未来竞争非常有信心。”汪来总结到，基于适应症的广泛布局，他相信百济神州将有更多的机会将药物推进到医保，这将是未来竞争的关键点。
“另外我们还有很多联合疗法的研究，正在探索中。”汪来表示，在国际市场上，百济神州未来或许会带来更多“PD-1+X”的联合治疗方案。“这个X可能是抑制剂，可能是化疗，过去无数药厂都在寻找这个X，我们也有自己的一些想法和布局。”他继续说道。
替雷利珠单抗联合治疗试验进度，图片来自百济神州官网
团队就绪，备战PD-1市场化
2018年5月 ，百济神州宣布吴晓滨博士加入了百济神州，出任百济神州中国区总经理兼公司总裁，他的上一份工作是辉瑞中国掌门人。随着产品进入上市阶段，除了研发能力以外，市场也对公司的运营能力提出了要求。近两年中，百济神州的商业化管理团队已陆续到位。
大中华区首席商务官吴清漪于2019年6月入职，在这之前她曾先后供职于辉瑞、健赞、礼来、阿斯利康、赛诺菲等海外知名药企，并在赛诺菲完成了多发性硬化症产品奥巴捷(Aubagio)的成功上市，创造了赛诺菲新产品卓越上市的纪录。
同期加入的还有公司副总裁、大中华区市场营销负责人刘焰，她曾帮助武田制药在恩莱瑞(Ninlaro)的新药上市申请获批仅五个月后便成功被纳入国家医保目录，并重振了武田制药的抑那通(Enantone)业务线；辉瑞期间，她还推动赛可瑞(Xalkori)成为辉瑞肿瘤产品线销售额第一的产品。
在产品上市前夕，百济神州商业化团队已经进入备战状态。虽然是一支新组建的队伍，但其实大多是行业老兵，整个销售团队85%以上的员工来自外企，拥有多个新产品上市的成功经验和优秀业绩。“我对团队的战斗力充满信心。”吴清漪表示。
不仅如此，由于百济神州拥有凯素Abraxane，瑞复美，维达莎三款产品的中国市场权益，商业团队得以有机会在实战中进行磨合。经过一年多的实践练习，团队正摩拳擦掌跃跃欲试，准备迎接自主研发产品即将到来的商业化。
而在业界关注的医保方面，尽管目前医保的趋势更加中央化，百济神州或许依然能在地方准入、大病医保、商保等方面寻求一些机会。“得准入者得天下。”吴清漪这样比喻，她介绍到，在组织架构上，百济神州还建立了专门的中央准入和区域准入团队，通过明确分工和专业的团队，帮助产品更快地推进医保。
“今年国家把整个医保目录都更新了一遍，有不少本土创新药进来。”吴晓滨补充道。他认为，国民健康最根本的出路，还是要依赖本土创新药的崛起，他相信医保目录中的产创新药的比例会越来越大。
此外，百济神州广州生物药生产基地一期项目已经于2019年9月27日正式竣工，该基地占地10万平方米，专注于大分子生物药工艺开发和生产，可实现8000升/年的生产能力。替雷利珠单抗获批后，未来将在此进行生产。
泽布替尼：或将是史上首个在美国上市的中国肿瘤新药
相比之下，百济神州在BTK抑制剂市场的优势就更加明显。目前全球共有两款该类产品上市，而泽布替尼的ORR（总缓解率）和CR（完全缓解率）数据相对目前全球市场已经上市的两款BTK抑制剂（分别来自强生和阿斯利康）更有优势，有望成为best in class产品。
2019年8月21日，FDA宣布受理百济神州BTK抑制剂泽布替尼上市申请，并授予其优先审批资格，适应症为先前至少接受过一项治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)患者。
这就意味着，泽布替尼有望在2020年第一季度登陆美国市场。而一旦获批，这将是我国制药史上首个通过FDA审批在美国上市的中国自主研发抗癌新药。因此，泽布替尼的海外上市或将成为中国创新药走出国门的重要里程碑。
而在中国，泽布替尼针对复发/难治性套细胞淋巴瘤，以及复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤这两个适应症的上市申请已经获得NMPA受理，并纳入优先审评。
汪来介绍，目前泽布替尼正在针对华氏巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病两个适应症，开展直接对比伊布替尼的头对头全球三期试验。
泽布替尼临床试验进度，图片来自百济神州官网
BTK抑制剂战略重点将是海外市场
替雷利珠单抗的市场主要在中国，而相比之下，BTK最重要的战场可能是美国等海外市场。
大约一年前，百济神州开始着手泽布替尼在美国的市场准备工作，他们打算自己进行产品的商业化。这是中国肿瘤创新药首次在海外进行销售，对曾经以仿制药为主的中国市场而言，吴晓滨坦言，过去国内的团队在海外的商业化方面的确缺少经验。他透露，针对泽布替尼在美国市场的商业化，公司更倾向在美国组建一支业内具有经验和声望的团队。
“目前泽布替尼美国市场的商业化队伍已基本到位，这些人熟悉美国市场，熟悉市场销售，有些人就是奔着这款产品来的。”吴晓滨介绍道，美国商务部门负责人Josh Neiman于2018年7月加入。在这之前，Neiman曾在Flatiron Health、Onyx Pharmaceuticals和基因泰克公司担任商业领导职务，负责过Kyprolis®(carfilzomib)、Rituxan®(rituximab)、Gazyva®(obinutuzumab)Herceptin®(trastuzumab)商业化相关的多方面工作。
立足中国，放眼世界，百济神州从本土通往国际化
从产品和商业化策略来看，百济神州在中国创新走向国际的道路上，可以说是一路领先。从本土走向国际是许多中国创新药企共同的理想，但不同的是，百济神州从创立起就将这个标签写在了基因里，从它诞生那天就被赋予了这样的使命。
2003年王晓东回国创立北京生命科学研究所，这个研究所和欧雷强创办的保诺（Bio-Duro）生物科技公司在同一个园区。第二年，41岁的王晓东当选美国国家科学院院士。2009年，保诺以8000万美元的价格被医药产品开发公司(Pharmaceutical Product Development Inc.)收购。被旧金山湾区吸引的王晓东琢磨拉着欧雷强入伙，但欧雷强认真分析后，认为创业的地点应该选在中国，市场大、需求大，这里将为企业成长提供优渥的土壤。欧雷强最终说服了王晓东。
2010年，一群以发现抗癌新疗法和提升患者可及性为目标的科学家和研发人员在北京昌平成立了百济神州。给它取的英文名叫做BeiGene，谐音中文的“北京”。
创始人中，一个是在全球享有盛誉的华人科学家，一个是“中国通”的企业家，一中一西、一面科研一面商业，这样的组合决定了百济神州一开始的目光就看向了世界。
2016年，纳斯达克市场掀起了一股中概股的退市潮，药明康德也在这一年从美国退市。同样是在这一年，百济神州逆势登陆纳斯达克市场，上市首日总市值达到7.2亿美元。
当时公司成立6年，成为首个赴美上市的中国创新型生物制药企业，也是当年中国企业在美股的IPO第一单。
全球研发之路，PD-1和BTK抑制剂只是冰山一角
细看百济神州的研发，可以说几乎所有的产品布局都是全球性的，多数研究是同步在澳大利亚、美国和中国展开，公司旗下的几款自主研发产品，最初均是在海外先启动临床试验。
百济神州凭借扎实的研发能力，迅速在国际市场获得认可。
2013年，百济神州与默克雪兰诺开始lifirafenib和pamiparib的合作，先后展开了澳大利亚和全球性的临床试验。
2017年，百济神州与新基药业就PD-1抗体BGB-A317达成共同开发协议，百济神州还将接受新基公司在中国的运营，拥有新基公司在中国获批产品的独家授权，同时还收购了新基在中国的商业团队，并将ABRAXANE、瑞复美、维达莎纳入麾下（仅中国区域）。
不过，在今年BMS决定收购新基的消息公布后，百济神州随后收回了PD-1单抗的海外授权。
从最新的年报来看，百济神州的研发费用要比国内其他创新药企高出许多。
百济神州高级副总裁汪来博士解释说：“我们的临床研究都是全球同步进行的，这带来了相对国内临床试验更高的开发成本。而对于研发的投入，百济神州有非常严格的审评过程，此外，百济神州选择的CRO公司也都是国际大公司，他们自己也有很多合规的流程，以确保研发投入的合理性。”
百济神州目前有超过60个正在进行的临床试验，包括26项注册性临床试验，其中全球的注册性临床试验就有17个。汪来表示，未来百济神州将陆续推进更多新的药物分子进入临床，其中可能不仅有best-in-class，还包括可能成为first-in-class的产品。
“未来的几年中，百济神州会交出一份满意的成绩单。”他如是说道。百济神州目前拥有10款临床阶段的药物。随着创新研发的持续，这个数字有望在未来进一步扩大。而即将上市的PD-1单抗和BTK抑制剂，或许还只是我们看到的冰山一角。
*封面图片由动脉网记者拍摄。
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文 | 周梦亚
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