风波不断，精准疗法是黄粱一梦？ / 四六文摘

名利场专栏作家尼克.比尔顿记录了一滴血检验Theranos如何流干了自己最后一滴血。近日，国外著名社区BuzzFeed再次扔出重磅炸弹——基因检测明星公司23andMe宣布不再进行新一代DNA测序。9月，自然杂志一篇标题为《The precision-oncology illusion》的文章更是直指肿瘤精准疗法如同时光机一样痴人说梦。从大受热捧到吐槽不断，精准疗法到底有没有可能？动脉网（微信号：vcbeat）对多伦多大学Ian F . Tannock博士和同事在新英格兰医学杂志的文章《Limits to Personalized Cancer Medicine》做出整理，希望能找到答案。

什么是精准疗法

精准疗法也叫做个性疗法，简单的说就是利用基因测序手段，从分子途径对癌症进一步了解。利用肿瘤细胞的基因组突变区分肿瘤和正常组织，实现对肿瘤细胞的靶向治疗，从而达到延长患者生存期，提高患者生活质量的目的。

分子病理学研究发展速度以及诊断的全面性（从基因测序到表达谱和蛋白质组学），鼓励了投资机构和癌症研究中心积极推进个性化癌症医学。精准疗法允许通过药物的选择性控制肿瘤，能够实现靶向给药。如今，靶向用药已经成为癌症治疗的重要组成部分，比如曲妥珠单抗。精准疗法使得一部分癌症患者从中收益，但对于大多数转移性癌症患者，受益时间是有限的，尤其在临床作用上具有一定的局限性。

追求独立研究，不可避免资源浪费

2016年，奥巴马拨款2.15亿美元用于发展精准医学，其中0.7亿分配给了国家癌症研究（NIC），以支持癌症登月计划中的个性化癌症医学临床研究。几乎所有NCI支持的癌症研究中心都强调个性化用药，不仅如此，国家癌症中心也有相关的计划。

大多数机构都追求独立的研究和临床方案，然而不同的项目研究最后所得到的结果大多具有相似性，这就不可避免资源的浪费，包括患者资源，临床医生和科学家的时间以及经费的浪费。也有一些团体组成了联盟，如由美国16个肺胰癌多基因突变检测机构组成的肺癌突变联盟；以及英国直肠癌分层项目，目前已经获得660万美元的融资，为病人提供结肠癌基因组分析。但这种合作是罕见的。幸运的是，美国政府的癌症登月计划提供了更多的合作机会。

理想条件下，不同的癌症机构强调不同的研究途径，所以资源被应用到了各个领域。然而研究的资金有限，个性化医疗研究的资源浪费可能造成其他研究的资源被剥夺。

临床效果不如预期

精准疗法的随机对比试验，通过对比靶向治疗的患者与标准治疗的患者的治疗疗效，作为疗法的最终判断标准。然而检测结果却令人沮丧：虽然30%-50%的患者通过基因测序发现了肿瘤的基因变异，但这其中只有3%-13%通过通过这样的手段找到了治疗方案。随机试验结果的显示，组间差异并不太明显，获得良性反应的个体总体占比非常低。

多种因素都可能限制目前试验的个性化药物临床效果，包括临床试验内部或者外部因素，以及一些技术问题，如对肿瘤标本的分析不足，都可能限制靶向药物的访问。支持者指出，分子鉴定最终将会得到改善，未来将会出现更新更好的药物，为试验带来更好的效果。而Ian F . Tanock博士认为，分子靶向药物存在一些局限性，以及根据达尔文进化论，肿瘤具有的瘤内异质性，这些都将限制这一技术的进展。

分子靶向药物具有局限性

抗癌药物的种类越来越多，针对不同的信号通路来标记。大多数分子靶向药物只提供部分抑制信号通路，需要通过组合使用，药物毒性太大。

癌细胞普遍具有很强的适应能力，对单分子靶向药物具有抗药性，借助部分抑制途径的上调，靶向位点的突变，或者激活替代途径。结合性分子靶向药物可能会抑制其替代途径，但信号的可塑性程度使得这种方法看起来不切实际，因为适应性反应涉及多个其他潜在目标。同时，结合性分子靶向药物，往往会导致剂量的减少，从而进一步降低了对个别目标的抑制，同时一些组合还导致严重的副反应。这也进一步限制了使用。

肿瘤的演进与瘤内异质性

活检标本的分子鉴定显示，多发性肿瘤和原发肿瘤以及转移性肿瘤存在巨大的差异性。同样，同一患者不同部位的肿瘤活检标本基因组序列也显示出相当大的差别。这些发现建立了达尔文肿瘤演化模型：所捕捉到的癌细胞突变，是肿瘤的克隆标记，而肿瘤中还存在独特的亚克隆。对单一活检样本的分析并不能代表其他部分的情况，而治疗手段基于样本分析，即使治疗药物有疗效，也是局限性的，因为其他活跃的肿瘤细胞具有不同的突变。

花费

市场在售的癌症治疗的新药价格呈现上升趋势，价格和价值并不对等（比如临床效果）。昂贵的药物可能有效，比如伊马替尼和曲妥珠单抗，但由于昂贵药物的边际效应，使得市场把资源重心转移到营销上，而不是寻求更好的疗效。精准医疗涉及到大量的成本。肿瘤样本的分子分析的成本和有效性正呈一个良性发展的态势，但异常通路上多个分子靶向药物的治疗（同时作用还是先后作用，根据药物副作用而定）是十分昂贵的。

肿瘤精准疗法针对癌症个体差异，针对肿瘤的特定变异用药。这个概念颠覆了传统化疗，从全面查杀过渡到精准锁定，可以避免传统化疗由于对人正常组织的伤害带来的副作用。但同时精准疗法又处于一个发展萌芽的阶段，这其中不可避免会发现一些问题和局限性（毕竟理论设想设定的只是理想情况）。

但这些局限性也不能表明应该摒弃精准疗法，Ian F . Tannock博士建议，目前应该进行一些小规模的，精心设计的试验，同时，也应该向病人传递一个明确的信息，目前精准疗法还处于临床试验阶段，尚且不能达到预期目的。

Ian F . Tannock博士在文末表示：精准疗法的研究，需要学习更多的个体性肿瘤分子特征差异，以及它与自然历史以及疾病治疗结果的联系，通过研究认识和打破这些局限性。

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