氯氮平：适当的平衡
氯氮平仍然是精神病学中最大的错配之一。这种治疗方法有一些最确凿的证据，但遗憾的是，它仍然没有得到充分利用。
如何以及何时使用氯氮平呢，Rubio和Kane提供了一套出色的指导方针（Rubio J M, Kane J M. How and when to use clozapine[J]. Acta Psychiatrica Scandinavica, 2019.）。它对于难治性精神分裂症是极其重要的，它包含了该领域一些领先作者关于氯氮平的安全和高质量使用的最新指南。
氯氮平在20世纪50年代首次被开发出来，并在70年代投入市场，使其成为至今仍在正常使用的最古老的精神药物之一。这种“长寿”证明了它的有效性，但也讲述了一个缺乏更高级抗精神病药物开发的悲剧性故事。
- 如今，氯氮平只用于治疗难治性精神分裂症。它是治疗难治性精神分裂症阳性症状最有效的抗精神病药。
- 此外，氯氮平可显著减少住院天数，大量的meta分析发现，与3年前相比，开始使用氯氮平后一年内的住院天数减少了34.4天(95% CI为-68.2至- 0.6)。
- 在死亡率方面，一项荟萃分析发现，与服用其他抗精神病药物的患者相比，持续服用氯氮平患者的死亡率为0.56(95% CI 0.36-0.85)。当与氯氮平的潜在使用者和他们的家人交谈时，死亡率的降低总是最令人感兴趣的。
尽管有大量证据表明氯氮平的疗效和有效性，但它仍未得到充分利用。在世界上大多数国家，只有不到四分之一的难治性精神分裂症患者接受过氯氮平的治疗。
氯氮平使用率不高的主要障碍来自于处方者担心他们缺乏氯氮平处方经验以及缺乏专家建议。处方者也提到他们对药物不良反应的恐惧。对氯氮平相关的药物不良反应的担忧是合理的。但是，主要关注点应该与更常见但严重的药物不良反应有关，如便秘、唾液过多和代谢异常。Rubio和Kane的文章概述了管理与氯氮平相关的常见药物不良反应的实用策略。
关于氯氮平药物不良反应的讨论主要涉及对中性粒细胞减少症的关注。然而，越来越多的证据表明，与中性粒细胞减少症相关的死亡率是非常罕见的事件。最近的一项荟萃分析发现，严重中性粒细胞减少症的发生率(绝对中性粒细胞计数低于<500/μl)为0.9% (95% CI 0.7 -1.1%)。根据氯氮平处方，与中性粒细胞减少症相关的死亡发生率非常低，为0.013% (95% CI为0.010-0.017%)。
严重中性粒细胞减少症的最大风险发生在开始使用氯氮平后的第一个月。氯氮平治疗一年后，严重中性粒细胞减少症的发生率几乎可以忽略不计。值得注意的是，在对照研究的荟萃分析中，与氯氮平暴露相关的中性粒细胞减少症的发生率并不显著高于与其他抗精神病药物相关的比率(风险比为1.45,95% CI 0.87-2.42)。
这表明，在氯氮平启用后的第一年，监测中性粒细胞减少仍然是必要的，但在氯氮平治疗一年后，我们可能不需要继续进行持续的中性粒细胞监测。
解决这一争论的一个挑战是，监测机构和/或氯氮平生产商需要将相关数据提供给研究人员进行分析，这些信息包括与氯氮平相关的严重中性粒细胞减少症随时间变化的数据。
最近对氯氮平暴露的258 961人中心肌炎和心肌病发生率的荟萃分析表明，氯氮平引起的严重的药物不良反应虽然很严重，但也很少见。服用氯氮平后，心肌炎发生率为每1000人中有7人(95% CI 0.003-0.016)，而与心肌炎相关的死亡率为每10000人中有4人(95% CI 0.0002-0.0009)。心肌病的发病率也很低，每1000人中有6人 (95% CI0.002-0.023)，而心肌病相关的死亡率为每10000人中有3人(95% CI 0.0001-0.0012)。
氯氮平与心肌病之间的因果关系可能会被氯氮平人群并发心肌病的风险相混淆，包括糖尿病，吸烟和高血压。
对服用抗精神病药物尤其是氯氮平患者的其他共病情况，有必要保持警惕，监测并采取积极措施。使用治疗手段来处理与氯氮平相关的代谢不良反应，特别是二甲双胍和胰高血糖素样肽受体激动剂(GLP-1RA，例如利拉鲁肽和艾塞那肽)，已被证明是有效的。这些应该与生活方式的干预相结合。
我们注意到，Rubio和Kane建议滴定氯氮平剂量至300毫克。我们对此表示谨慎，并建议一旦滴定剂量达到200毫克，应进行血浆氯氮平水平的测定。氯氮平的代谢是非常复杂的，涉及多种代谢机制和途径，并可能受到吸烟和合并用药的影响。慢速滴定和检查血浆氯氮平水平对女性、亚裔和非吸烟者尤为重要。de Leon等人(2020)提出，对于亚洲血统的人，当滴定达到150毫克时，应进行血浆水平测定。
对氯氮平反应不充分的人，应增加氯氮平剂量，直到血浆氯氮平水平至少为350ng/ml。但是，当氯氮平水平低于350ng/ml时，人们也可能获得足够的反应。鉴于氯氮平不良反应的某些风险随着氯氮平水平的升高而增加，因此，达到适当反应的最低氯氮平血浆水平更为可取。
我们必须继续倡导在我们所服务的难治性精神分裂症患者中更好地使用氯氮平。Rubio和Kane的论文有望重新点燃这场辩论，并让处方医生对氯氮平的质量和安全性充满信心。