在这场致命作弊游戏中，它们如何成为仅有的幸存者？
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撰文 | 雅典娜·阿克提比斯（Athena Aktipis）
翻译 | 刘伟伟
座头鲸是体型巨大的生物，它同时也是由千万亿个相互协作的细胞构成的庞大“社会”。不同种类的细胞需要合作让座头鲸完成进食、呼吸、游泳、繁殖和对其他生物作出反应等一系列生存所必须的活动。类似地，大象、人类或者巨大的树形仙人掌也具有功能完善的“细胞文明”。多细胞生物之所以能演化出来，正是因为细胞互相协作要比类似细菌的单个细胞孤军作战更有优势。营养和化学信号会在多细胞生物个体内部传递，这种细胞间的资源共享可以使生命形式变得更大，有利于它们抵御捕食者。
细胞通过分工合作变得更加专业化，产生功能单位（比如胃或腿）。而细胞的团队合作可以创建一个健康的细胞外环境，从而延长生命。但是，合作其实是一种非常脆弱的关系，在多细胞生物中，一些“作弊细胞”经常能生长得更好。通过占据资源，它们能比其他合作细胞更快地复制和占据领地，除非有机制来保证公平合作的执行。作弊细胞可以利用它们所赖以生存的细胞社会过度繁殖，垄断营养物质，打破多细胞生物起初的和谐状态。
我们知道，这些作弊细胞就是癌细胞。癌细胞会破坏正常细胞的规则，在不该分裂的时候分裂，该死亡的时候逃避死亡，掠夺其他细胞的资源，逃避其本职工作，破坏细胞外环境。当其他细胞选择抑制过度生长和增殖的时候，癌细胞往往会忽视抑制生长的信号。合作细胞的生命是有限的，但是癌细胞几乎不会凋亡，且能躲过清除它们的免疫系统。正常的细胞共享生存所必须的营养和化学信号，但是癌细胞会长出额外的血管来为自己掠夺更多资源。这些对比表明，作弊一词不是对癌细胞的隐喻，而是对它真实的描述。
这种从演化与合作出发的视角，能让科学家以一种新的角度去理解癌症的发生方式以及癌症为什么可以不发生。大型动物细胞数量更多，意味着出错的概率更大，但鲸和大象却很少患癌症，这又是为什么呢？一些研究人员，包括我们在亚利桑那州立大学的亚利桑那癌症演化中心的研究团队，检测了这些大型生物的基因组。研究发现，这些动物具备的多拷贝基因能消灭产生异常蛋白的细胞，这些细胞正是癌症的起始标志。同时，它们还有能够触发和DNA修复相关的额外基因拷贝，我们提到的这些基因可以说是那些合作细胞的守卫者。
抑癌基因TP53在人体中只有两个拷贝，但是在上述大型动物中有更多拷贝数，因此，我们更容易患上癌症。研究者们正试图研究这些基因的作用，以找到治疗癌症的方法，并在生命之树上寻找其他类似的基因。肿瘤学家甚至开始用演化的原理来设计化疗方案，减少新产生的肿瘤细胞的侵入性，让它们不那么自私，以此来降低癌症对健康的威胁。
合作的游戏
我在攻读心理学本科和研究生学位的时候，就被这种演化上的合作和作弊关系所吸引。我编写了一些计算机程序来模拟不同策略对细胞群体的影响，而不只是针对细胞网络中的某个点。通常来说，在这样的模型中，如果没有遗传因素或者互惠的社会规范等抗衡力量来维持秩序，作弊者往往会胜过合作者。起初，我尝试理解有什么因素在维持人类社会的稳定合作，但接下来我开始转头学习癌症和癌细胞行为方式背后的生物学机制。显而易见，很多癌细胞的行为打破了多细胞系统的合作规则。我起初认为癌症是一种毫无意义的疾病，因为它会最终导致个体死亡，自己也无法生存，但现在我又觉得这一切是合乎常理的。
由于不正常的细胞生长，树形仙人掌的顶端会生成类似肿瘤的结构。这种畸形的发育会使得仙人掌更容易患上疾病。
随着更深一步的研究，我发现这一类作弊行为在很多复杂生物中都存在，从人类、蛤蜊到仙人掌，都会形成癌症或者类似癌症的现象。植物也会出现类似肿瘤的凸起物，其中最明显的例子是树形仙人掌。树形仙人掌顶端生长的分生组织细胞（相当于动物界中的干细胞）能产生突变，这会导致细胞过度增殖，异常生长，然后呈扇形散开形成冠状结构。这一过程看起来十分壮观，但是和人体内的肿瘤一样会危害健康，植物需要为此付出代价。通常情况下，树形仙人掌的开花过程会受到扰乱，它的繁殖能力也会受损，并且更容易患病和受到损伤。
我意识到细胞合作关系的破裂，往往与癌症的特征惊人地一致，这是肿瘤学家描述肿瘤发展趋势的基本框架。除了过度繁殖，侵袭其他组织也是肿瘤的标志性特征之一，一种演化方法表明侵袭性可能是细胞作弊的结果。当癌细胞在原有的环境中过度使用资源，就会产生一些酶消化附近组织，以此摧毁周围的正常细胞。我们知道，在生态学上，当一种生物耗竭了其生长环境中的资源后，就会面临更大的压力，它们会通过“分散演化”开始迁移。
癌细胞面对这种演化压力时也会迁移。我和同事在2012年发表于《癌症预防研究》（Cancer Prevention Research）的研究中构建了一种肿瘤模型，我们发现细胞消耗更多资源时，它们移动的趋势会上升。我们认为，癌细胞过度使用资源会成为促进其转移的推动力之一。甚至在癌细胞侵袭其他组织之前，过度的资源消耗可能会推动癌细胞获得在肿瘤内部移动的能力。
除了过度繁殖等典型特征，这种从生态学和演化出发的观点提供了一种识别癌细胞的新方式。2017年，我和生物学家卡尔罗·梅利（Carlo Maley）以及亚利桑那州的其他同事一起，在《自然癌症综述》（Nature Reviews Cancer）杂志的一篇文章中指出，科学家可以寻找那些不能恰当调节行为的细胞。这些特征包括消耗大量资源，产生破坏周围环境的蛋白质和酶。
抓捕作弊者
多细胞的合作行为不仅仅是抑制细胞的过度活动，也涉及到细胞如何监察和遏制作弊行为。其实机体已经演化出一套可行的方法，例如，细胞只有在获得临近细胞的允许之后，才能释放生长信号进行复制。如果任何细胞偏离了多细胞系统的剧本，它们就会被临近的细胞或者免疫系统清除。
癌细胞的基因有一套欺骗哨兵的办法。其中一个哨兵是抑癌基因TP53，它负责编码p53蛋白。p53蛋白在细胞调控方面起着重要作用，包括停止细胞周期，启动DNA修复以及在细胞受损严重的时候触发细胞凋亡（程序性细胞死亡）。其他哨兵还包括关键的DNA修复基因BRCA，当该基因突变，功能异常的时候，个体罹患乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌的风险会升高。
拥有更多细胞的个体并不一定会更易患上癌症，例如座头鲸就拥有额外的抑癌基因帮助它们远离癌症。
TP53家族基因（包括TP63和TP73，两者都有助于维持基因组的完整性）在多细胞生物演化早期就出现了，最早出现在一些例如海葵的原始生物中。这些基因使得生物获得了足够的生存优势，因此随后在演化树上的其他物种中广泛传播。2019年，彼得·麦卡伦癌症中心（Peter MacCallum Cancer Centre）的安娜·特里戈斯（Anna Trigos）和同事报道称，癌细胞中出现的一些常见突变，会极大地影响一些涉及TP53基因的信号通路。另外，他们还发现，这些在多细胞生命演化之前就存在的基因调控系统之间失去了交流，这些系统也在生命朝多细胞生物演化时管控了自私的细胞行为。
这些科学家利用一种被称作演化年龄层学（phylostratigraphy）的技术推测了基因出现的年代，这种技术会比较现存个体之间某一基因的特征，并推测它们可能的共有祖先，最终在生命演化树上找到这个基因是何时以及何处出现的。他们在来自9000名患者的肿瘤中检测了突变基因，结果发现，那些能调控多细胞合作的基因往往会表达受限。
TP53这类基因是如何发现作弊细胞的？实际上，它们似乎扮演着收集细胞活动信息的角色。例如，细胞中突变增多、异常蛋白增加的信号，会从基因组或细胞的其他位置流向这些基因。这些信号表明细胞已经不能正常参与多细胞协作，它们会触发TP53和类似基因表达，来停止细胞周期，并启动细胞修复。如果修复工作失败，则会诱导细胞死亡，防止这些细胞带来潜在威胁。
我们体内两个TP53基因拷贝分别来源于我们的父母。如果其中一个TP53发生了突变，我们一生中罹患癌症的风险会大幅提升。李-佛美尼综合征（Li-Fraumeni syndrome）是一种极其罕见的疾病，病人的TP53只有一个拷贝，这类病人极易患上癌症。
然而，大象有着独特版本的TP53，也被称作EP53，它们体内拥有该基因的40个拷贝。包括我在内的几位科学家认为，这或许能解释大型动物为什么很少患上癌症。这一人们长期以来难以理解的现象被称为佩托悖论。1977年，牛津大学的流行病学家理查德·佩托（Richard Peto）和同事们指出，较大和寿命更长的生物本应比较小的生物更容易患上癌症，因为较大的生物拥有更多的细胞，发生恶性突变的几率更大。然而，他补充道，体型的大小和患癌风险并没有相关性。一项2017年发表的研究中，我们的团队发现这种悖论存在于整个动物界，目前研究仍在继续进行着。我们根据动物园和兽医病理记录创建了一个大型数据库，结果发现，较大或者寿命更长的物种与较小和较短寿命的物种的癌症发病率基本相同。我们接下来的分析找到了更多符合这个模式的例子。
对我们而言，这表明大型或长寿生物能通过一些机制更好地防止细胞作弊，例如拥有那些额外的EP53基因拷贝。演化遗传学家将大象的基因组与几个相关物种的重建基因组（例如长毛猛犸象）进行对比后发现，在该谱系中，随着动物的体型变大，它们一直在添加更多类似TP53基因的拷贝数。这一行为重复发生，说明这些基因在大型动物的演化中起着关键作用。更大的躯体有利于大象及其同伴在面对捕食者时幸存下来，而抑癌基因则能帮助大象远离内部那些作弊细胞，提高生存率。
这似乎已经成为了一种模式，陆地和海洋巨型生物演化了很多次，它们负责监测作弊细胞的基因也随之演化。例如，不同鲸下目动物（包括海豚和鲸）的体型有着巨大的差异。座头鲸与小须鲸的亲缘关系非常接近，但是前者却有后者4倍之大。同样，虎鲸体型是宽吻海豚的20倍之多。
在这类生物中，负责细胞合作的哨兵基因数量同样与体型大小成正比。我们的团队成员仔细研究了座头鲸的基因组，发现参与细胞凋亡的基因一般是多拷贝的，当细胞意识到自己不能正常工作的时候，这些基因会让细胞选择自杀。小型鲸类中这类基因的拷贝数没有大型鲸类多。在大型鲸中，我们团队也发现了抑癌基因选择性演化的证据，例如细胞周期检查点基因，细胞信号传导基因和增殖相关的基因。其中一个名为PRDM2T的基因能调节鲸的TP53表达。这也表明了特定DNA序列的关键作用。
让细胞停止作弊不是一件简单的事，但讽刺的是，癌细胞停止与正常细胞合作后却可以开始互相合作。这对健康的细胞来说更糟糕，例如，癌细胞可以互相给对方提供生长因子，它们还会产生一些分子来帮助同伴掩盖身份，这会让免疫细胞更难检测到它们。我们的团队设计了一种针对身体中细胞群的计算模型，分析显示，这种癌细胞的合作模式可以演化，当癌细胞之间的基因组相互作用时，发生合作的概率更大。这些破坏规则的癌细胞通过相互合作，可以成功地实现转移并侵袭其他组织。此外，癌细胞能利用电信号和化学信号，以群体方式移动，它们甚至能形成一条长长的细胞队列进入身体其他部分。一项研究发现，血液中的肿瘤群体比单个肿瘤细胞的转移成功率高了23~50倍。
提升天然检测能力
合作的癌细胞确实如同噩梦般可怕，但如果研究者能够了解癌细胞是如何合作的，或许就能找到阻止这些作弊细胞的新思路，例如，我们可以强化天生的作弊检测系统。我们研究中心的一些成员致力于利用大象的EP53基因，开发治疗癌症的方法。在体外实验中，他们已经证明，将EP53导入人和狗的骨肉瘤细胞基因组之后，可以恢复其受损的p53功能。额外的EP53拷贝数可以增强凋亡反应，从而保护身体远离癌细胞。免疫检查点阻断疗法是另一个新兴领域，该疗法中使用的药物可以阻止癌细胞向免疫细胞发送误导性信号，这些信号原本能隐藏它们不断升级的作弊行为。目前，这一疗法已经在黑色素瘤的治疗中取得了一些成功。
另外，适应性疗法可以通过保留一些原本要用药物完全清除的癌细胞，来降低整个癌细胞群的威胁。大剂量使用化疗药物来应付肿瘤，最终会导致癌细胞演化出耐药性。这种现象类似于在农作物上不断喷洒农药，导致具有杀虫剂抗性的害虫出现一样。科学家们一直在尝试更加克制的疗法，有研究者选择使用能维持小体积肿瘤的化疗药物剂量，这样能允许药物敏感的细胞存活，并与耐药的细胞竞争资源，从而让后者的种群数维持在较低的水平。在对前列腺癌早期患者的临床试验中，这种方法可以让肿瘤受到管控的时间至少保持34个月，而标准治疗的平均时间为13个月，目前相关试验还在继续进行着。
作弊细胞之间的相互合作似乎是癌细胞的一项重要生存策略。我和同事提出，作弊细胞互相给对方发出信号，用来生长或发展出新的血管来给肿瘤供应资源。因此，我们可以阻断在这些作弊细胞之间来回传递的分子，让癌细胞之间的协同工作难以开展。鉴于细胞群能比单个细胞更高效地入侵和转移，阻断癌细胞互相黏附所需要的分子可能是治疗的新方向。有一类被称作斑珠蛋白的黏蛋白，大量表达这类蛋白的患者癌症转移率更高，生存率较低。这表明这些蛋白质是值得未来研究关注的靶点。
癌细胞的“社会”生活或许远比我们预想的复杂得多。但是，正常的健康细胞其实更加复杂，它们具有很多阻止细胞变成作弊者的武器。我们的机体不仅仅是细胞合作的堡垒，每一个细胞更是拥有一套复杂的基因网络，可以检测和响应作弊细胞。人类毕竟是从多细胞生命演化而来的，多细胞生物的祖先已经与癌症斗争了很长的时间，因此不断演化出的后代也保留了它们的记忆。
在生命演化的大图景中，尽管作弊细胞一直都存在，但是细胞合作还是取得了巨大成功。癌细胞可能会打破身体的规则，但是经过数十亿年的自然选择，我们和鲸，还有地球上其他形式的多细胞生命一样，其实都已经拥有了保持细胞合作共存的工具。