赖信志：23分钟详解肠道菌群与中草药活性成分
编者按：
2020 年 12 月 21 日，国内著名英文期刊 Protein & Cell 与热心肠研究院合作，成功举办了“Protein & Cell 人类微生物组专刊线上论坛”活动。今天我们特别整理发布来自台湾长庚大学医学检验暨生物技术系赖信志教授的演讲视频及图文实录，并在今天推送的第三条内容中发布翻译的综述译稿，希望能助你涨知识。
大家好！我是赖信志，来自于台湾的长庚大学医检所。
今天要跟大家分享的一些关于中草药的信息，另外一个主要的主题就是肠道菌群在中草药治疗疾病的机制里面所扮演的角色。
肠道菌群在中草药疾病治疗中扮演的角色大概是在最近 10 年以来开始受到热烈的注意。
在进到细节之前，我们先大概了解一下，传统中医药的医师们是如何进行疾病的治疗跟疾病的处理的。
在这张图的中间，大家可以看到：在很久以前，可能 5000 年前，它的主要的理论其实跟玄学有关，也是跟阴阳以及跟五行——金、木、水、火、土的平衡有密切的关联。那么也认为人体就是宇宙大自然的一部分。
在这个基础之下，譬如说有神农大帝以及神农大帝所造出来的一些书、一些方剂，还有一些方剂集合成的经书，这些被当成一个中医药治疗疾病的理论基础。
同时，中医师利用望、闻、问、切等症状辨识方式，来了解这个疾病的问题出现在哪里，然后进行治疗。治疗的方式其实有非常多种，非常多元，包含今天要跟大家主要分享的中草药，也包含针灸、推拿、拔罐、气功等等。
今天我要跟大家分享的中草药，其实它是在整个中医药治疗疾病的体系里面的一部分，它占了一个非常重要的部分。
在中草药治疗疾病的领域里面，我们必须要提到我们传统的中草药，它其实是我们的老祖先的智慧经过几千年来的流传和呈现的。
这个图上面的左上角所呈现的，就是我们的炎帝神农氏，就是神农大帝。他遍尝百草，再把这些百草分成上品、中品、下品，但其实，这是非常复杂的一个中草药的疾病治疗的体系。
那以中医药、中草药来治疗疾病的现代化的观念来谈这个问题。
其实在公元 1593 年，有一个李时珍，这人是一个中医师。那是我们明朝的时候，李时珍写了一本《本草纲目》。
在 1593 年的时候，《本草纲目》就已经谈到了所谓的青蒿。这个青蒿，就像这个图上面左边的这些植物。他所谈到的青蒿主要治疗的症状之一就是疟疾寒热。
这个观念，一直到最近 10 年来，尤其是屠呦呦教授，她把青蒿复杂的化学成分提炼出了，在图右边的叫做青蒿素。青蒿素目前也广泛地被应用在疟疾的疾病预防跟治疗方面，对全世界的人疟疾疾病防控有非常大的贡献。因此，屠教授也得到了诺贝尔的生理医学奖。
我们知道，中草药治疗疾病的方式其实是一个非常复杂的体系。通常中草药会有一个复杂的方剂，我们叫做 formulae，来进行疾病的治疗。
那么流传这么多年下来有用的方剂，我们就希望能找出它的有效成分。以现在来讲，以西方科学的思维，我们配合传统的中草药复杂的方剂，我们的方式主要是通过将这些中草药复杂的方剂里面的可能特别的植物、特别的配方，加以分离萃取，希望能够由这中间找到活性成分，之后进行细胞治疗，再筛选出一些成分进行动物测试。
如果动物测试有效之后，再筛选出一些更有效且安全的药物进行临床试验。通常临床试验进行期：临床1期、2期、3期，之后上市，临床4期再回过头来看，这个药到底在临床上面有没有优点？有没有缺点？
这么多年来，在这个大的体系里面，其实我们忽略了的一项——我们吃进去的中草药。这么复杂的方剂配方里面，其实是有肠道菌群介入了，来进行发酵。我们吃进去的复杂的中草药方剂，其中比方说我们吃进去的多糖会变成单糖，单糖会继续代谢成一种短链脂肪酸等等；蛋白质也会被分解成氨基酸，继续代谢成其他的有功能性的小分子化学分子；脂质也是进行代谢，产生一些功能性的物质。
其实很多的中草药到最后，真正的作用方式是以小分子的化学物质的方式在作用的，而在过去这么多年的中草药的研究中，其实都忽略到了非常重要的肠道菌群。
我们必须注意到，这些复杂的方剂中草药被吃进肚子里面以后，它所面对到的，其实除了我们的细胞以外，还有一群细菌等在我们的肠子里面，等着来把它分解，把它加以利用。所以这个是在中草药的复方的方剂里面，现在我们必须要知道有这样子的一件事情。
那这是电子显微镜的图。从这个图中大家可以看到，图的中间是有一个白白的一道，像河流一样的。这个左边是我们的肠子，这边是我们大肠的绒毛，可以看到，这个须须的地方，就是所谓上皮细胞壁的绒毛；右边这个，就是我们的肠道菌群。
所以东西吃进来了以后，除了会接触到我们的肠道细胞以外，也是有一大堆的肠道菌等在那儿。而肠道菌目前处于一个稳定平衡的状态，而且它跟我们肠子的上皮细胞其实是有一定的分别跟隔阂的。这是一个非常和谐的状态。
但是，当在某些的原因，比方说物理、化学因素破坏了整个平衡跟和谐以后，所谓的肠漏症的症状就出现了。
肠漏症状伴随着很明显的现象，就是所谓的肠道微菌群的失衡。这个图的上面是完整的肠道微菌群的示意图，下面的肠道是可能因为各种因素导致肠道菌群的组成、结构改变。
如果是正常的菌群组成，我们叫做 Normobiosis；当它变成不正常的菌群组成的时候，就是 Dysbiosis的时候，肠子里面有很多的由微生物所放出来的一些引起发炎的物质。像 PAMP（病原相关分子模式），其中内毒素 LPS（脂多糖） 只是一个代表性的成分，它就会经由肠道上皮细胞，漏到我们的淋巴、我们的血液里面去，造成了我们整个肠子不完整。
除了 PAMP 以外，还有 DAMP——就是所谓的危险讯号（danger signal），这些也会漏过去。不管是 PAMP、DAMP，或者是还在吃高油脂食物，或者是抗生素，都会破坏菌群的完整性。
我们的基本的想法就是希望经由中草药，来把不正常的菌群恢复到正常的功能状态。这个图上面所列出来的这些——红色、绿色、蓝色、黑色这些菌是等一下我会跟大家再讨论一下的二代益生菌。目的是，经由中草药处理了以后，使这些细菌的数目上升，然后让肠子能回到正常的状态，把所谓的肠漏症给修补回来。
那肠道菌群，经过十几、二十年的研究，现在已经知道，几乎跟所有的重要疾病、跟重要器官的发炎全部都有扯上密切的关联，几乎没有一个疾病跟肠道菌群的组成跟结构没有关联。
因此，对于肠道菌群在中草药里面作用的研究更是非常的重要。从早期一直到现在，肠道菌群的研究通常都集中在吃进去的这些多糖类，这些多糖类被认为不会被动物跟人体的小肠所代谢、所吸收。
但多糖移动到大肠，在大肠区域主要有一群肠道的菌群，它们在那里就把这些吃进去的多糖代谢成短链脂肪酸。而这些短链脂肪酸就透过了肠道上皮细胞，进到我们的血液，这些血液就可以进入血流，流经到我们全身重要器官，如肝脏、脂肪组织、我们的脑部、我们的肌肉。
早期，如果以中草药多糖类来看中草药的治病机制，都会认为，似乎这些多糖类被肠道菌群分解以后，所产生的这些短链脂肪酸就是中草药最主要的治病机制。但今年（2020 年）的研究并不完全支持这项论证。也就是说，除了短链脂肪酸以外，还会有其他主要的代谢物质，甚至盐、中草药所诱导增生出来的这些菌群，都可能参与在中草药里面的治病机制。
因此，除了短链脂肪酸以外，我们还要注意一下其他的经过肠道菌群转化代谢发酵过后产生的这些化合物——可能就是我们真正有兴趣的化合物。
我们早期的研究发现到，灵芝——特别是含高分子量的灵芝多糖的灵芝，对于经 high-fat diet 高油脂食物喂养变成非常胖、肝脏又发炎、脂肪组织也发炎的动物，经由同时服用灵芝的高分子量多糖，可以把这个症状降下来。
同时，我们也发现到，在服用灵芝高分子量多糖之后，在肠子里面有一群菌被诱导出来，而这一群菌的单独使用并不需要灵芝，就可以达到与灵芝治疗疾病相类似的效果。因此这个的研究就告诉我们说，我们的中草药，特别是这个例子中的灵芝多糖，可以在吃了灵芝多糖以后，诱导出一群肠道的微菌群。
那么这几个微菌群呢，它就属于益生菌的这一类的范畴，它就可以很有效地把这些发炎跟不正常的这些代谢的现象把它给修补回去。
那么，在肠道微菌群的领域，还有另外一个领域，就是冬虫夏草。
我们同时也发现了，我们把冬虫夏草的高分子量的多糖类把它萃取出来了以后，它同样也可以对于高油脂食物引起的肥胖跟代谢症候群有明显的修补作用。而且，同时进一步的研究显示，冬虫夏草多糖所产生的疾病治疗的功能可以不经由冬虫夏草，而经由冬虫夏草所诱导产生出来的一支细菌叫做戈式副拟杆菌（Parabacteroides goldsteinii），其单独使用就达到非常类似的效果。
这样子的研究也就是告诉我们说，最起码我们知道，由我们的中草药里面的冬虫夏草多糖治疗疾病的机制——它可以是经由它所诱导而增生出来的一株细菌而达到疾病治疗的效果。
那么，除了诱导增生益生菌以外，其实还有其他的化合物。我这边另外用个例子，是人参。
人参是属于中草药之一，也是九大仙草之一。人参被吃进去到肚子里面去，它有各种不同的 Ginsenosides（人参皂苷）。这些化合物可以经由我们的肠道微生物的菌群代谢，把它变成另外一种化合物——叫Compound K（化合物 K），它是变成一个活性的化合物。
肠道菌群基本上做哪些事情呢？它就把这些中草药里面的这些化合物，就把它修改——把糖拿掉了，加一个甲基，把它还原了，把它氧化了，给它加一个氢氧基等等。修改了以后，才是变成正式有用、活性的成分，再进到我们的血液，然后进入肝门静脉，进到肝脏，而肝脏有可能再继续在动物身上继续修改它，也是经由一些加糖、减糖、氧化、还原，或是把它的氢氧基拿掉等等，去改它，改到最后再放到血液里面去，才是真正会流到我们全身的活性的成分。
因此，大家可以知道，人参在正式变成有效成分之前，其实它会经过一些步骤的，它跟原先人参的成分已经不尽相同，因为它已经被我们的肠道菌群以及我们的宿主的肝脏修改了，而产生的这些化合物才是真正有用的中草药化合物。
那么我们怎么样找到这些中草药的有效成分呢？以目前的技术，我们必须以多组学的技术来进行研究。
多组学技术，就包含所谓的 Epigenetics（表观遗传学）技术、转录组 Transcriptomics 技术、蛋白质组 Proteomics 技术、代谢组 Metabolomics 技术、宏基因组 Metagenomics 分析技术、Shotgun metagenomics（鸟枪法宏基因组学）等等，各种的从 DNA 到 RNA、到蛋白质、到代谢的分析平台。
因为我们知道，我们吃进了中草药，它到我们的肚子之后，到我们的血液，到肝脏，它会被不同的细菌代谢分解，也会被我们的肝脏等内脏代谢分解，因此我们必须用这一些多组学技术平台来进行分析。
因为利用这些多组学的技术平台所产生的数据是大数据，因此我们必须要配合生物信息学来把这些大数据加以分析，一起统合性的分析，来找出它的相关联以及之后的研究找出它的因果关系。
所以它基本上的观念，就是我们的中草药早期研究：Fractionate（分馏），就是一直把它分离，分离纯化，然后找到活性成分，但它有个问题，就是它被我们吸收的这个效率不一定很好，而且它可能会有毒性。这是传统的观念。
现在的观念，我们必须加入肠道微菌群的观念：经过肠道微菌群发酵转型，就 transform（转化）之后的产物，它可能变成一个活性成分，再配合多组学的技术来分析，就可以得到新的益生菌，或者是所谓的后生素。
那么，经过中草药使用以后，它可能会产生所谓的二代益生菌。
二代益生菌也是近年来的一个名词，基本上是有别于传统的益生菌。二代益生菌基本上对于疾病有特别治疗的功效和目的，因此中草药所诱导增生的二代益生菌也是一个非常重要的研究目标。
二代益生菌最主要的，我刚才谈到，它这个细菌是药用的，可能除了保健以外，它有药用治疗的这样一个目的。
目前已经有生技公司经由二代益生菌（就是所谓微生物菌群）开发出来的菌以及它的代谢产物，可能已经变成美国的 FDA 认证的第一个产品，很快就出现了。
我们实验室的研究也利用这个观念，我们在慢性肺气肿里面——抽烟引起的慢性肺气肿中，就找到了一个二代的益生菌。这个二代益生菌不仅可以作用于在肠道中，而且也可以作用于肺部，通过把肠子的细胞活力增生，并且把肺的发炎的程度明显下降，然后将慢性肺阻塞症状把它给修补回来。
目前主要的机制是因为这株细菌带有一个活性成分，是一个抗发炎的内毒素。我们继续分析由中草药所增生出来这只细菌，去了解它的基因体、它的代谢体。
因此，相对于传统以及现在用的方法，在整个传统的中草药的新未来，我们会有哪些未来要思考的方向呢？
第一个，中草药的药草的成分，我们吃进去的这些成分，它的确对于细胞跟对动物（包含人跟老鼠等等的动物）是有直接影响的。那么它的影响程度到底到多广？
第二个，不要忘记了，有非常多的肠道菌群等在我们的肠子里面，在等着我们吃的这些中草药，将这些化合物转化以后所产生的活性成分，被修改以后才是真正的活性成分，我们可能称为后生素或者是 postbiotics，这个是可以在之后发展中真正治疗用的化学成分分子。
同时，多组学工具在传统中草药的应用范围会越来越广，所得到的大数据就会利用到AI或者生物信息学的一直不断发展的大数据分析平台，来分析这些大数据，之后是希望能够把这些经由肠道微菌群所转化产生出来的这些化学分子，然后它的分子之间怎么样跟细胞互动、它的整个网络、它的 network、它的抗发炎或者促进免疫机制，把它研究出来。
也因为中草药的使用，我们也可以找到新的二代益生菌，相对于传统的益生菌，以治疗疾病为主的二代益生菌以及中草药的互动，就可以找到现在不一样的活性分子。这些活性分子非常多地都会经过我们的微生物菌群代谢过后，所产生的真正容易吸收而且容易代谢掉，而且没有副作用，然后有活性的化学分子是可以预期的。
感谢大家聆听！我今天就跟大家介绍到这边，谢谢大家！