肠道菌群影响肺部健康：肠肺轴
这个春节，抗击新型冠状病毒肺炎疫情的战役在全国轰轰烈烈的进行。2020年1月27日，国家卫健委最新发布的新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）中特别强调了使用肠道微生态调节剂，维持肠道微生态平衡。传染病诊治国家重点实验室主任、中国工程院院士李兰娟院士在接受采访时也提出微生态疗法是新型肺炎重症患者的治疗方法之一。她指出，对于重症患者的治疗，需要四抗二平衡，其中一个平衡就是微生态平衡，在病毒感染以后，往往也有微生态的失衡，导致细菌继发感染，微生态平衡有助于减少继发性感染。
虽然这里更多强调的是微生态平衡在减少继发性细菌感染中的作用，肠道菌群
是否在增加新冠肺炎的易感性和感染后的严重程度方面发挥作用尚不清楚，但是许多研究已经表明肠道菌群平衡对于肺部健康至关重要，肠与肺之间的这种相互影响，我们称之为“肠-肺轴”。今天，我们就一起探讨探讨肠道菌群在肺部健康中的作用。
人体微生物群落是由生活在身体不同部位的微生物组成的，包括肠道、皮肤、口腔、呼吸道和阴道等部位。这些微生物大部分存在于胃肠道中，它们对于维持我们的健康至关重要。肠道菌群失调与许多健康问题有关，不仅影响肠道，还会影响肠道以外的器官，比如口腔、肺、大脑、肝脏、阴道等。肠道微生物具有代谢多种膳食营养物质的酶，从而释放出具有多种功能的代谢物。除了维持组织稳态外，肠道菌群及其代谢产物还可以影响和调节黏膜免疫系统的正常发育和功能，并保护机体免受细菌和病毒感染。
肠道菌群和肺部免疫之间也存在着联系。那么，肠道菌群是如何影响肺部免疫和肺部疾病的呢？
饮食与肠道菌群和肺部健康
营养均衡而丰富的饮食可以使肠道菌群更加多样化，这对宿主有益。肠道菌群在消化食物的过程中产生的代谢产物对人体健康具有重要影响。肠道菌群失调可能影响食物的消化和吸收，导致营养不良。除了肠道疾病（比如炎症性肠病、结肠癌等）以外，饮食模式的改变及其对肠道菌群的影响还涉及其它器官的疾病，比如肺（哮喘、慢性阻塞性肺病等）和大脑（阿尔茨海默病、抑郁症等）。
在生命的不同阶段，饮食都会对肠道菌群产生影响。虽然肠道内的微生物定植从出生时就开始了，但它们的组成一直在变化，直到2-3岁左右接近成人的水平而趋于稳定。生命早期肠道菌群的组成由多种因素决定，包括分娩和喂养方式、抗生素的使用和生活环境。例如，母乳喂养的婴儿的肠道菌群组成与配方奶喂养的婴儿有很大的不同。
婴儿肠道菌群在添加辅食后会发生一次大的变化，其组成主要由摄入的食物决定。年轻人的肠道菌群在很大程度上取决于他们的饮食和生活方式。与食用低脂肪、富含植物性食物的人相比，食用高脂高糖的西式饮食的人肠道中拟杆菌门细菌数量显著减少。非洲农村儿童的饮食中富含植物多糖、植物蛋白和膳食纤维，低动物蛋白，他们的肠道中放线菌门和拟杆菌门细菌较丰富，而以高脂高糖低纤维饮食为主的西欧儿童肠道中硬壁菌门和变形菌门细菌较多。非洲儿童中短链脂肪酸的含量在大约是西欧儿童的4倍，而木聚糖杆菌、普氏杆菌、丁酸弧菌和密螺旋体的丰度也较高，它们都能够消化植物多糖从而产生短链脂肪酸。肠道菌群产生的短链脂肪酸增加可以导致肠道pH值降低，从而减少致病性细菌物种的数量，比如大肠杆菌和肠杆菌科细菌。
生命后期的肠道菌群变化则可能与生活方式、饮食、免疫能力、肠道形态和生理的改变、住院治疗、药物治疗等因素有关。肠道菌群的多样性随着年龄的增长而减少。尽管这些变化是衰老的原因还是结果尚不清楚，但肠道菌群平衡的维持可能对长寿至关重要。衰老还与肠道菌群代谢能力的降低有关，包括短链脂肪酸的产生减少。这些变化可能与饮食模式随年龄的变化有关。肠道菌群产生的代谢物也可能对寿命产生影响。
饮食差异在决定肠道菌群组成方面起着重要作用。随着饮食模式的变化，肠道菌群的变化所产生的生理影响是由微生物代谢物的差异决定的。肠道细菌利用膳食成分代谢产生的代谢产物是维持免疫和组织稳态的关键信号分子。其中，短链脂肪酸是研究最广泛的代谢物，在宿主生理的不同方面具有免疫调节功能。因此，饮食可能通过肠道菌群影响身体的免疫力，进而在维持身体健康中发挥作用。
以下是一部分关于饮食影响肺部健康的研究：
膳食纤维的摄入可以增加肠道有益菌的水平，增加粪便短链脂肪酸的水平，它们在缓解哮喘、囊性纤维化和慢性阻塞性肺病等肺部疾病方面也具有有益作用。
益生元低聚半乳糖可以减轻小鼠模型的哮喘和嗜酸性粒细胞增多。
高饱和脂肪、低碳水化合物的饮食会减少肠道有益细菌的水平，增加哮喘的发生风险。
Omega-3多不饱和脂肪酸可以改善哮喘、肺炎和慢性阻塞性肺病。
高动物蛋白、高饱和脂肪和低纤维的西式饮食会增加哮喘的风险。
肠道细菌产生的短链脂肪酸的作用
短链脂肪酸，包括乙酸、丙酸和丁酸，可以促进免疫细胞的募集和成熟，从而为机体炎症反应提供保护。它们作为膳食纤维、肠道共生微生物和宿主之间联系的桥梁，影响宿主的代谢活动。肠道内产生的短链脂肪酸可以到达全身各处，既可用来提供能量，也可用作信号分子。
能量和代谢
肠道中产生的大部分短链脂肪酸被用作能量来源，可以提供高达10%的日常能量需求。短链脂肪酸的这些作用表明它们与代谢性疾病（比如肥胖和糖尿病）有关。丁酸和丙酸也可能通过肠道细菌诱导激素的产生。短链脂肪酸还可以与G蛋白偶联受体结合，G蛋白偶联受体参与感知代谢物并触发信号通路，从而导致抗炎症的免疫反应。
肠上皮完整性
肠道中产生的短链脂肪酸可以降低肠腔内的pH值，从而抑制病原微生物的生长。此外，较高的丁酸水平会导致黏蛋白的产生增加，从而减少细菌黏附，改善上皮完整性。
全身免疫
丁酸的产生可导致调节T细胞的数量增加。丁酸还可以作为组蛋白去乙酰化酶的抑制剂，促进组蛋白的乙酰化。短链脂肪酸还会影响树突状细胞和炎症性细胞因子的发育，从而调节肠道巨噬细胞的活性。短链脂肪酸在能量和代谢中的作用可以促进B细胞的激活/分化以及抗体（IgM/IgA）的产生。
肠肺轴
肠道菌群失调与肺部疾病和呼吸道感染有关。例如，肠道中双歧杆菌属细菌的减少和梭菌属细菌的增加与生命早期哮喘有关。此外，小鼠研究表明，使用抗生素部分清除肠道菌群可以影响肺部疾病和过敏性炎症。例如，一项小鼠模型研究表明，使用新霉素清除敏感的肠道细菌会导致肺部对流感病毒感染的易感性增加。
肺部菌群的变化也会影响肠道菌群的组成。例如，呼吸道流感病毒感染会增加小鼠肠道中肠杆菌科细菌，而减少乳酸杆菌和乳球菌的数量；给小鼠肺部急性灌注脂多糖会导致肺部菌群失调，同时也会引起肠道菌群紊乱。
因此，肠和肺之间存在复杂的相互作用，影响着彼此的稳态平衡。
肠道菌群影响肺部免疫反应
正常肠道菌群的破坏与实验性哮喘和其它呼吸系统疾病的发生有关，这在动物模型中得到了证实。越来越多的证据表明，一个黏膜部位受刺激的免疫细胞会扩散并迁移到其它黏膜部位，称为“共同黏膜免疫反应”。因此，肠道菌群对黏膜免疫的影响不仅仅局限在胃肠道，也可能对肠道以外的远端黏膜部位的免疫反应产生影响，包括肺。此外，肠道细菌及其代谢物也可能刺激肠道以外部位的免疫反应。
黏膜免疫系统根据其功能特性和解剖结构可以分为诱导位点和效应位点。免疫细胞通过淋巴系统从黏膜诱导位点迁移到效应位点。免疫细胞的这种迁移决定了不同器官的免疫反应，比如胃肠道和肺等。黏膜诱导位点形成黏膜相关淋巴组织，包括肠道相关淋巴组织和鼻咽相关淋巴组织。肠道相关淋巴组织包括肠系膜淋巴结和派尔淋巴集结，作为诱导位点发挥作用。在肠道黏膜固有层和上皮层中也具有更多弥散性的效应位点。黏膜相关淋巴组织被M细胞所覆盖，它们负责摄取肠黏膜内的抗原并将其转移至树突状细胞。这些树突状细胞携带抗原进入诱导位点，在那里引发黏膜T细胞和B细胞反应。黏膜相关淋巴组织拥有富含T细胞的区域和B细胞富集的区域，含有大量表面IgA阳性的B细胞。肠道相关淋巴组织中的树突状细胞也可作为抗原呈递细胞，影响B细胞的分化和抗体分泌。这些诱导位点新产生的产IgA细胞从肠道相关淋巴组织进入血流，并回到肠道固有层的效应位点，在那里发挥抵御肠道病原体的作用。黏膜效应部位，包括肠道固有层区域，由产IgA的浆细胞和记忆B细胞、T细胞组成。CD4+辅助T细胞可以促进产IgA的浆细胞的发育。
在以黏膜为目标的抗原（比如肠道病原体）刺激后，浆细胞会产生IgA，对黏膜组织中的抗原具有特异性。肠道共生微生物的存在对于IgA的诱导和功能至关重要。例如，新生儿和无菌动物中，IgA阳性的浆细胞数目较少。经肠道细菌定植后，免疫力和IgA的产生增强。派尔淋巴集结中诱导的T细胞和B细胞可以进入循环系统，迁移到肠道以及肠道以外的部位，比如支气管上皮和淋巴组织。这种B细胞产生的IgA可以被转运到黏膜表面，从而在不同器官之间传递免疫信息。
此外，肠道细菌产生的一些代谢物（比如短链脂肪酸）也可以通过肠道淋巴系统进入身体循环，而参与调节肺部的免疫反应。
短链脂肪酸是如何影响肺部免疫的？
很少有研究在肺部检测到短链脂肪酸，这表明进入循环系统的短链脂肪酸不会在组织中积累，肺部细菌也不会大量产生短链脂肪酸。所以短链脂肪酸对肺部的直接作用可能微不足道，相反，它们对外周免疫细胞的影响以及随后肺部对免疫细胞的募集，才是它们促进肺部稳态和免疫的基础。有研究表明，短链脂肪酸可以激活骨髓中的髓样细胞，随后迁移到肺部，形成抗炎症的环境。
肺部细菌影响肠道免疫
肠道菌群可以影响肺部免疫，相反，肺部细菌也可以影响肠道免疫。慢性肺部疾病，比如哮喘、慢性阻塞性肺病和囊性纤维化，不仅表现为呼吸道菌群的失调，还会表现为胃肠道的紊乱，比如肠易激综合征。一些不同的动物模型研究也证实，由多重耐药性的金黄色葡萄球菌或铜绿假单胞菌引起的肺炎，也可能引起肠道损伤。由铜绿假单胞菌引起的肺炎可以导致肠上皮细胞增殖减少。
此外，小鼠研究表明，气管内单剂量灌注脂多糖引起的呼吸道菌群异常可以导致肺部细菌进入血流。这会导致肠道细菌负荷增加，从而扰乱肠道菌群平衡。小鼠呼吸道流感病毒感染也可以间接诱导肠道免疫损伤，改变肠道菌群。由此导致的肠道菌群失调通过促进肠杆菌科细菌的生长和减少乳酸杆菌和如球菌来促进炎症反应。
肠道菌群调节过敏反应和囊性纤维化的发生
个体出生后第一个月肠道微生物多样性低与哮喘的发生有关。由于抗生素的使用导致肠道菌群平衡的破坏，增加了哮喘的风险。例如，大环内酯的使用会大大减少放线菌门的细菌而增加拟杆菌门和变形菌门的细菌，在芬兰2-7岁儿童中进行的一项研究显示，早期使用大环内酯导致的菌群失调与哮喘风险增加有关。同样，与对照组相比，使用万古霉素的新生小鼠肠道菌群表现出显著的变化，同时伴随着过敏性哮喘的增加。
加拿大的一项研究显示，婴儿期早期的微生物和代谢变化可以影响哮喘的发生风险，哮喘风险高的儿童肠道内毛螺菌、韦荣球菌、栖粪杆菌和罗斯氏菌的丰度下降。此外，给无菌小鼠接种这些细菌对呼吸道炎症和哮喘具有保护作用。某些细菌的数量较少，比如双歧杆菌、阿克曼氏菌和栖粪杆菌，与新生儿哮喘的发生风险较高之间存在关联。在哮喘患者中减少的栖粪杆菌和毛螺菌包括能够利用丙酮酸作为底物产生丁酸的菌株。这表明肠道有益细菌产生丁酸对于维持肺部免疫稳态的重要性。
囊性纤维化时一种遗传性的外分泌腺疾病，影响分泌黏液、汗液和消化液的细胞，结果导致黏液堆积，抑制肺、胰腺、肝脏、肠道和其它器官的功能。囊性纤维化患者肺部感染和消化系统问题的风险增加。囊性纤维化患者的粪便和肠道灌洗样本显示微生物多样性减少，肠道炎症标志物增加。与健康受试者相比，囊性纤维化患者肠道有益菌的丰度较低，比如直肠真杆菌、普通拟杆菌、单形拟杆菌、普氏栖粪杆菌、链状双歧杆菌和青春双歧杆菌等。直肠真杆菌和普氏栖粪杆菌具有利用丙酮酸为底物产生丁酸的能力。此外，对儿童粪便样本的研究表明，囊性纤维化患者具有一个有利于短链脂肪酸分解代谢的胃肠道环境。囊性纤维化患者的肠道菌群失调导致脂肪酸的生物合成能力下降，而短链脂肪酸的降解能力增加。给囊性纤维化患者补充益生菌在改善患者呼吸系统和胃肠道问题方面表现出一定的潜力。
在哮喘和囊性纤维化中，利用丙酮酸产生丁酸的细菌数量减少与过敏反应患者一致，表明这一途径以及拥有这一能力的肠道细菌在呼吸系统疾病的早期诊断中的潜力。此外，这些细菌还可能用于治疗多种肺部疾病，比如过敏、慢性阻塞性肺病、哮喘等。饮食可以影响丁酸的水平也突出了营养和肺部免疫之间的联系。
营养与肺功能
富含膳食纤维的饮食不仅会改变肠道菌群，还会影响肺部菌群，说明营养可以对肺部免疫产生影响。膳食纤维可以提高血液中短链脂肪酸的水平，从而防止肺部的过敏性炎症。这些发现强调了饮食和肠道菌群组成在决定肺部免疫反应中的重要性。
富含膳食纤维的饮食与更好的肺功能和更低的肺部疾病风险有关。一项基于120000人的为期12-16年的随访研究表明，健康的饮食可以导致慢性阻塞性肺病的发生几率降低33%。对于吸烟者来说，膳食纤维对肺功能的临床有益作用更为显著，表明利用饮食改变来解决呼吸系统疾病的潜力。高纤维饮食可以降低呼吸系统疾病的死亡率。大量的实验干预研究表明高纤维饮食在调节先天免疫中的作用，这可以通过炎症标志物（C反应蛋白和IL-6）水平的降低得到证实。同样，膳食纤维可以使血清C反应蛋白较基线水平降低20-30%。
益生菌可以用于治疗肺部疾病吗？
益生菌在哮喘和慢性阻塞性肺病等肺部疾病中的作用越来越受到关注。小鼠模型的研究表明，鼠李糖乳杆菌、乳双歧杆菌和短双歧杆菌等益生菌均可诱导参与下调过敏反应的调节T细胞反应。同样，给囊性纤维化患者补充干酪乳杆菌或鼠李糖乳杆菌可以减轻症状的恶化。此外，鼠李糖乳杆菌和短双歧杆菌可以抑制巨噬细胞暴露于香烟烟雾而引起的促炎症因子的产生。这些发现表明益生菌可能在治疗吸烟引起的慢性阻塞性肺病等肺部疾病中具有重要作用。
益生菌在改善炎症性疾病（比如炎症性肠病）以及调节先天免疫方面具有良好的效果。此外，它们还能增强肠道屏障功能，从而防止脂多糖等抗原的渗漏。益生菌的这种有益作用使得它们成为治疗炎症性疾病的潜在候选方式，比如炎症性肠病、过敏、慢性阻塞性肺病、哮喘等等。
益生菌在肺部肿瘤领域也有很好的应用前景。给经顺铂化疗的肺癌小鼠口服补充嗜酸乳杆菌可以进一步缩小肿瘤体积和提高存活率。此外，肠道菌群具有控制肺癌的潜力，这可能归因于抗肿瘤免疫的变化。例如，给黑色素瘤小鼠模型口服补充多种双歧杆菌（两歧双歧杆菌、长双歧杆菌、乳双歧杆菌和短双歧杆菌）时，可以观察到其肿瘤控制与抗PD-L1免疫治疗的疗效相近。这种抗PD-L1免疫疗法在晚期非小细胞肺癌的治疗中也显示出良好的前景。肿瘤细胞会表达一种叫做PD-L1的配体与T细胞表达的PD-1受体结合，从而抑制T细胞的激活，促进肿瘤细胞躲避机体的免疫。针对PD-1/PD-L1的抗体可以阻止这种相互作用，从而导致T细胞激活，从而对肿瘤细胞起到免疫治疗的作用。另一方面，上述多种双歧杆菌可以导致参与免疫反应多个方面的760个基因的表达上调，包括CD8+ T细胞的激活、树突状细胞的成熟、抗原呈递和I型干扰素信号等等。此外，海氏肠球菌和肠道巴恩斯氏菌可以大大提高环磷酰胺化疗对晚期肺癌患者的治疗效果。
益生菌具有调节免疫反应的潜力，对治疗多种肺部疾病表现出良好的前景，当然，还需要更多更深入的研究来加以验证。
结论
众所周知，肠道菌群会影响我们身体的代谢功能和免疫反应。饮食在决定肠道菌群的组成方面起着重要的作用。肠道微生物有助于消化人类无法消化的膳食营养。它们产生的代谢物不仅参与调节胃肠道免疫，而且对肺和大脑等肠道以外的器官也有影响。肠道菌群失调与多种肺部疾病有关，包括过敏、哮喘和囊性纤维化。在这些肺部疾病中观察到的肠道功能紊乱很好地证明了肠道与肺之间的双向相互作用，称之为肠-肺轴。肠道菌群对膳食营养的代谢作用可以帮助产生各种代谢产物，对人体健康具有重要作用。短链脂肪酸等代谢物不仅可以影响胃肠道免疫，还可以通过循环系统对全身免疫产生显著影响。
在新冠肺炎疫情流行的当下，我们知道自身的免疫力对于抵抗新型冠状病毒的感染以及感染后的症状严重程度至关重要。重症病例和死亡病例也更多的报道在老年人群，特别是自身有着许多其它疾病的人群中，免疫力相对低下是关键原因。老年人群和身体有其它疾病的人群往往存在着肠道功能的紊乱，虽然肠道功能紊乱和肠道菌群失调在新冠肺炎感染的易感性以及感染后的严重程度方面是否发挥作用还不清楚，但是一些新冠肺炎感染病例表现出胃肠道的症状为我们在文中提到的肺部健康影响肠道免疫提供了佐证，进一步证明了肠肺轴的存在。同时，我们也知道肠道菌群紊乱可以增加肺部对流感病毒感染的易感性，那么我们也很有理由怀疑肠道菌群紊乱也可能增加新型冠状病毒肺炎的易感性，相信在不久的将来，科学家们会慢慢告诉我们答案。
不管怎样，在全国人民奋力对抗疫情之时，为了预防感染，我们保证健康的肠道和肠道菌群是十分有必要的，它对于提高我们全身的免疫力至关重要，这或许在很大程度上可以帮助我们降低感染的风险。如果您不幸感染了新冠肺炎，相信通过健康的饮食和均衡的营养来改善我们的肠道健康对于降低症状的严重程度和促进感染后的恢复也是至关重要的。
参考文献：Anand, S. and S. S. Mande (2018). "Diet, Microbiota and Gut-Lung Connection." Front Microbiol 9: 2147.