母婴健康系列十三：肠道菌群与婴儿肠绞痛
婴儿肠绞痛是婴儿不明原因的过度哭泣，通常在3个月大时消退。婴儿肠绞痛最被广泛接受的定义是美国康涅狄格州著名儿科医生Morris Wessel在1954年提出的“婴儿突发的易怒、烦躁或哭闹，每天持续三个小时以上，每周发生三次以上，至少连续出现三个星期，除此之外身体健康，不存在过度喂养”。这个“三三法则”是判断婴儿是否肠绞痛的常见方法。大多数婴儿肠绞痛的定义是基于哭闹的持续时间。
由于对婴儿肠绞痛的定义和测量方法的不同，报告的婴儿肠绞痛的发病率差异很大。对社区婴儿肠绞痛发病情况的统计报告其发病率在10-40%之间。虽然婴儿肠绞痛通常被认为是一种自限性疾病，在发生发展到一定程度后能自动停止，并逐渐恢复痊愈，但是它给受影响的家庭带来了严重的负担。这是儿童受虐症或摇晃婴儿综合征最常见的近端风险因素。有肠绞痛的婴儿的母亲比没有肠绞痛的婴儿的母亲发生产后抑郁症的可能性高2-4倍。婴儿肠绞痛会让父母感到内疚、压力、疲惫，并减少父母与婴儿的互动。它与婚姻的不满、冲突和家庭生活的破坏有关。有肠绞痛的婴儿比没有肠绞痛的婴儿睡眠更短，喂养更困难，更容易过早停止母乳喂养。婴儿肠绞痛通常也给家庭带来沉重的经济负担。
肠道菌群在婴儿肠绞痛发生中的可能作用
传统的胃肠道、神经生物学和社会心理学假说
胃肠道功能障碍导致的不适或疼痛一直被认为是婴儿肠绞痛的潜在原因。结肠蠕动过速、痉挛或直肠压力增高可能引起肠绞痛，因为用于放松结肠平滑肌和减少痉挛的药物盐酸双环胺可以有效治疗肠绞痛。然而，这种药物具有严重的、潜在的危及生命的副作用，因此不再推荐在婴儿中使用。另外，人们也提出了胃肠胀气、碳水化合物吸收不良、乳糖过载以及肠道激素胃动素和胃饥饿素的作用等理论，但尚未得到证据的支持。
牛奶蛋白过敏可能在婴儿肠绞痛中发挥一定作用，因为早期证据表明，牛奶过敏的较大婴儿容易发生肠易激。许多研究证明，使用深度水解配方、完全水解配方或从母亲饮食中去除牛奶在治疗某些婴儿肠绞痛方面有效。从实践角度来看，母亲低过敏性饮食很难遵循和维持。此外，只有少数肠绞痛患儿对去除牛奶蛋白有反应，而牛奶蛋白过敏可能只占肠绞痛病例的不到5%。哭闹的婴儿也常被贴上患有胃食管反流病的标签；然而，研究并没有发现胃食管反流与婴儿哭闹之间的任何关联，大量研究得出一致的结论发现抗反流药物对婴儿哭闹无效。
婴儿肠绞痛的社会心理学理论包括神经发育迟缓或不成熟、神经行为发育各阶段的过渡困难、婴儿的性格、母婴互动问题、母亲压力和抑郁等。然而，没有一个被证明是有因果关系的。
肠绞痛和没有肠绞痛的婴儿肠道菌群的差异
最近，肠道菌群、炎症和肠脑轴被认为在婴儿肠绞痛的病理生理机制中发挥作用。婴儿肠绞痛的发生与出生后最初几周内肠道菌群定植的最显著变化是一致的。
1994年，第一项调查肠绞痛婴儿肠道菌群组成的研究采用的培养的方法，没有发现肠绞痛婴儿肠道菌群的显著差异，但是与对照组相比，肠绞痛婴儿在哭闹高峰期间艰难梭菌更常见。2004年，意大利的一个研究小组发现，与没有肠绞痛的婴儿相比，母乳喂养的有肠绞痛的婴儿较少定植乳杆菌。第二年，该研究小组指出，有或没有肠绞痛的母乳喂养婴儿的整体定植率相似，但是定植的乳杆菌类型不同：短乳杆菌只在有肠绞痛的婴儿中定植，而嗜酸乳杆菌只在没有肠绞痛的婴儿中定植。2013年，伊朗研究人员对70名有或没有肠绞痛的母乳喂养婴儿进行的一项研究也表明，20%的无肠绞痛的婴儿存在嗜酸乳杆菌，而有肠绞痛的婴儿则没有嗜酸乳杆菌。2012年芬兰的一项对89名有过敏风险而没有肠绞痛的婴儿进行的研究表明，双歧杆菌和乳酸菌在婴儿出生后的前三个月可以防止婴儿哭闹。同样，2013年荷兰的一项对有或没有肠绞痛的婴儿进行的研究表明，哭闹的婴儿肠道中乳酸菌和双歧杆菌的数量减少。
另外，多项研究表明，与没有肠绞痛的婴儿相比，肠绞痛的婴儿更容易被革兰氏阴性细菌所定植，尤其是埃希氏菌和克雷伯氏杆菌等大肠杆菌群。肠绞痛的婴儿可能有更多的产气大肠杆菌，导致胃肠胀气和随后的胃肠不适。2011年意大利的一项研究考察了乳酸菌对产气大肠杆菌的抵御作用，结果表明，27株经检测的乳酸菌中有两株对6种从肠绞痛婴儿中分离的产气大肠杆菌具有抗菌作用。也有研究发现幽门螺旋杆菌与婴儿肠绞痛的关系，与没有肠绞痛的婴儿相比，有肠绞痛的婴儿中粪便幽门螺旋杆菌抗原阳性的比例更高。
随着测序技术的发展，我们对肠绞痛婴儿的菌群有了更深入的了解。肠绞痛婴儿的肠道菌群多样性和稳定性明显低于没有肠绞痛的婴儿。肠绞痛婴儿和没有肠绞痛的婴儿之间的肠道菌群组成的差异在三到四月龄时消失，表明肠道菌群的变化可能只是暂时的，而不是永久性的。这与婴儿肠绞痛在三到四月龄时自然消失是一致的。
总之，所有这些结果都表明肠绞痛的婴儿的肠道菌群组成可能与没有肠绞痛的婴儿不同，这可能在婴儿肠绞痛的发生中发挥重要作用。
肠道菌群与婴儿哭闹相关的可能机制
早期肠道细菌的定植过程是从子宫开始的，并在出生时和婴儿期间逐渐丰富。这一过程受到很多因素的影响，包括母亲肠道和阴道菌群、母亲健康状况、母体应激、孕期饮食、产前和产后抗生素使用、分娩方式、喂养方式以及医院和家庭环境等。因此，这些因素中的任何一种异常都可能解释肠绞痛婴儿肠道菌群的改变。然而，分娩方式和喂养方式已经被广泛研究，没有证据表明这些因素与婴儿肠绞痛有关。孕妇健康状况、饮食、压力、孕期使用抗生素等对婴幼儿肠绞痛及其肠道菌群发育的影响尚未得到广泛的研究。
肠道菌群的改变与炎症性疾病密切相关。一些研究发现肠道菌群的改变与牛奶蛋白过敏有关。新生儿肠道菌群的差异也被认为先于过敏性疾病的发生。肠道菌群、食物过敏、肠道炎症和婴儿肠绞痛被证明是密切相关的。事实上，最近一项针对36名美国足月婴儿的研究报告显示，肠绞痛的婴儿粪便钙卫蛋白的水平是没有肠绞痛的婴儿的两倍。钙卫蛋白是一种钙结合蛋白，主要由中性粒细胞表达，是肠道炎症的标志。在患有炎症性肠病以及其它儿科疾病（比如牛奶蛋白过敏、坏死性小肠结肠炎、乳糜泻和肠道囊性纤维化）患者的粪便和血清样本中，钙卫蛋白的水平升高。肠绞痛婴儿中粪便钙卫蛋白水平的升高表明肠道炎症的存在。
与没有肠绞痛的婴儿相比，肠绞痛婴儿的血清促炎症因子水平更高，比如IL-8、MCP-1和MIB-1β。此外，粪便中柔嫩梭菌和球形梭菌的水平与促炎生物标志物呈负相关。这些发现表明，婴儿肠绞痛可能是一种与肠道菌群失调相关的炎症性胃肠道疾病。
益生菌在婴儿肠绞痛中的作用
在过去的十多年里，大量研究调查了益生菌在治疗和预防婴儿肠绞痛方面的作用。
益生菌治疗婴儿肠绞痛
罗伊氏乳杆菌是目前研究最多的益生菌菌株，在治疗婴儿肠绞痛方面显示出最大的潜力。六项随机对照试验检验了其治疗肠绞痛的有效性。所有6项随机对照试验所纳入的肠绞痛患儿均是根据修订的Wessel标准（哭闹≥3小时/天，持续时间≥3天/周），并报告每日哭闹持续时间。其中5项研究采用的安慰剂对照双盲试验，测试了每天补充1×108 cfu罗伊氏乳杆菌的效果；另一项研究是开放标签研究，比较了罗伊氏乳杆菌与西甲硅油的效果。除了一项研究以外，所有试验均报道罗伊氏乳杆菌对婴儿肠绞痛有效。有趣的是，罗伊氏乳杆菌似乎对母乳喂养的肠绞痛婴儿更加有效。有报道称，双歧杆菌在母乳喂养的婴儿肠道菌群中占主导地位，而配方奶喂养的婴儿肠道菌群更为多样化。这些差异可能是由于母乳的独特成分或母乳中微生物的直接影响。然而，母乳喂养本身并没有显示出对婴儿肠绞痛的发生具有保护作用。罗伊氏乳杆菌对婴儿肠绞痛的疗效似乎与母乳喂养有关，但确切的机制尚不清楚。另外的研究也调查了其它益生菌对婴儿肠绞痛的治疗效果，表现出一定的菌株特异性。总而言之，益生菌在治疗婴儿肠绞痛方面表现出了一定的潜力，特别是罗伊氏乳杆菌。
益生菌预防婴儿肠绞痛
只有少量研究将益生菌在预防婴儿肠绞痛中的作用作为主要结果。2014年的一项研究随机抽取了589名足月新生儿接受罗伊氏乳杆菌或安慰剂90天，以研究益生菌在预防足月新生儿肠绞痛、胃食管反流和便秘方面的有效性。在1个月时，益生菌组的婴儿哭闹时间明显短于安慰剂组，且这种效果在3个月时仍持续。因此，益生菌在减少足月新生儿的哭闹时间方面似乎是有效的。
益生菌预防和治疗婴儿肠绞痛的可能机制
益生菌在婴儿肠绞痛中的作用取决于婴儿哭闹可能是由胃肠道因素所引起的这一假设。益生菌可以通过降低肿瘤坏死因子和调节Toll样受体和细胞因子水平来减少肠道炎症。此外，益生菌可以降低早产儿和囊性纤维化儿童的粪便钙卫蛋白的水平。然而，这并没有在罗伊氏乳杆菌的临床研究中得到证实。2014年澳大利亚的一项研究显示，罗伊氏乳杆菌与安慰剂组的肠绞痛患儿的粪便钙卫蛋白水平没有差异，而随机服用罗伊氏乳杆菌的成人的粪便钙卫蛋白水平甚至高于安慰剂组，尽管仍然处于正常水平。
罗伊氏乳杆菌可能有许多调节婴儿哭闹的独特机制。在动物实验中，罗伊氏乳杆菌可以改变肠道调节的疼痛感知，调节中枢神经系统的神经调节因子，通过对肠神经元钙通道的阻断改变肠道运动，通过对肠道黏膜层的保护作用减少细菌易位从而抑制肠道炎症。罗伊氏乳杆菌可以通过产生罗伊氏菌素（reuterin，一种具有杀菌作用的物质）直接杀死细菌。罗伊氏乳杆菌的其它杀菌作用可以通过产生罗伊霉素（reutericyclin）和乳酸来实现。罗伊氏乳杆菌还可以发酵食物中的碳水化合物产生短链脂肪酸，而短链脂肪酸对肠道具有保护作用。在人类研究中，罗伊氏乳杆菌已被证明可以减少胃食管反流婴儿的胃胀，促进胃排空。罗伊氏乳杆菌还可以调节儿童体内细胞因子的产生。
值得注意的是，罗伊氏乳杆菌具有抑制大肠杆菌和幽门螺旋杆菌这两种致病性细菌的潜力。大肠杆菌可能在婴儿肠绞痛中发挥作用，几项研究均表明，大肠杆菌在肠绞痛的婴儿中数量明显高于没有肠绞痛的婴儿。大多数益生菌菌株在体外可以抑制大肠杆菌菌株的生长。与此同时，有研究表明幽门螺旋杆菌在婴儿肠绞痛中的作用。体外研究表明，乳酸菌菌株可以诱导对幽门螺旋杆菌的抑制和抗菌活性。在有胃肠道症状的成年人的胃活检中，乳酸菌数量与幽门螺旋杆菌数量成反比。大量研究也表明，罗伊氏乳杆菌在根除成人幽门螺旋杆菌感染方面是有效的，同时可以减少抗生素使用相关的副作用。
婴儿肠绞痛的治疗建议
婴儿肠绞痛影响婴儿的食欲和营养摄入，影响婴儿的睡眠质量并影响其智力发育；也会增加肠绞痛婴儿父母的心理压力和焦虑抑郁。对于婴儿肠绞痛的干预建议，世界各地的临床指南仍然简单且有限。通常，人们建议首先排除医学原因，为家庭提供支持，并让看护人放心，这是一种能够自我痊愈的疾病。肠绞痛且伴随有牛奶蛋白过敏、腹泻、发育停滞、进食不良、严重呕吐或湿疹等其它指征的婴儿，通常推荐使用低敏配方奶粉或者从母乳喂养的婴儿母亲的饮食中去除牛奶蛋白。随着人们对于肠道菌群与婴儿肠绞痛关系的研究以及益生菌在治疗婴儿肠绞痛方面有效性的证据的出现，益生菌也被考虑用于婴儿肠绞痛。