【文献快递】基于治疗震颤反应的立体定向放射外科丘脑毁损术靶点

《Journal of Neurosurgery》杂志2021年10月29日在线发表美国田纳西州Vanderbilt University Medical Center的Guozhen Luo, Brent D Cameron, Li Wang, 等撰写的《基于治疗震颤反应的立体定向放射外科丘脑毁损术靶点。Targeting for stereotactic radiosurgical thalamotomy based on tremor treatment response 》（doi: 10.3171/2021.7.JNS21160.）。

 目的:

立体定向放射外科(SRS)治疗严重的、药物难治性特发性震颤和显性震颤帕金森病（s severe, medically refractory essential tremor and tremor-dominant Parkinson disease）。然而，尚不明确在丘脑腹侧中间核(VIM)内SRS治疗的最佳靶点。本工作评估医生选择的VIM靶点的准确性，并通过早期应答者和无应答者之间的相关性确定VIM内的最佳SRS靶点。

5%的患者遭受特发性震颤(ET)的折磨，并且在几十年的时间里病情会恶化，使人衰弱。严重的、药物难治性ET通常采用深部脑刺激(DBS)治疗，它可以实时评估震颤，帮助确定电极的最佳位置。然而，DBS治疗的最佳位置、参数和机制仍尚不确定。对于喜欢非侵袭性治疗或不适合DBS的患者，立体定向放射外科(SRS)是一种替代的、标准护理的消融治疗。

SRS是将一种非常高剂量的高能电离辐射集中在发生震颤的大脑部位，永久性消融组织。SRS的靶点是腹侧中间核(VIM)，这是丘脑的一个区域，在临床脑MR图像上很难看到。伽玛刀放射外科(GKS)是执行SRS的标准方法，通常使用固定在颅骨上的刚性框架，根据⁶⁰Co源强度的不同，需要几个小时的治疗。近年来，直线加速器(LINACs)已经变得更容易获得，通过专门设备、机载成像和固定技术，具有SRS能力，可以提供亚毫米精度。

自2012年以来，基于LINAC的无框架SRS丘脑毁损术一直在我们的医院进行，产生了最大的单中心经验之一。我们之前在对患者的端到端分析中显示，3D对齐精度为1.1 mm，在每个轴内提供亚毫米精度。一项对我们临床结果的中期分析显示，我们的成功可与GKS相媲美，约80%的患者表现出客观的临床改善多个已发表的GKS病例系列显示，10% - 25%的患者反应不充分。这种缺乏疗效的可能原因是靶点不准确。丘脑VIM靶点是基于解剖测量的，在已发表的病例系列中，这些测量值在几毫米范围内变化，通常由神经外科医生和放射肿瘤科医生基于Schaltenbrand图谱坐标的经验决定。我们假设VIM靶点的精确等中心点位置与治疗反应相关。我们进一步假设，基于个体解剖细节的最佳靶向选择将与良好的治疗反应相关，并提供更一致的靶向系统，将提高临床结果的可靠性。

对SRS治疗的反应通常发生在治疗后的前12个月，并在数年内保持稳定。在这个项目中，我们试图通过使用自动神经解剖学轮廓勾画系统来确定VIM内理想的靶点位置。我们回顾性研究了在3个月时表现出显著改善的早期临床应答者，并将他们与在SRS后12个月震颤没有改善的无应答者进行了比较。我们确定了自轮廓的VIM结构和靶点的等中心位置之间的关系，包括MRI上看到的治疗后脑的毁损灶。我们还研究了弥散张量成像(DTI) MRI运用可能性，以帮助找到最佳靶点位置，以及研究SRS对参与震颤生成的白质束的影响。

方法:

回顾性评估早期有反应者和无反应者在SRS治疗前1毫米层厚T1加权MRI上按基底神经节图谱Elements软件自行勾画VIM核团（Elements Basal Ganglia Atlas autocontouring of the VIM）和SRS治疗后毁损灶中心的相关性。使用治疗前和治疗后的弥散张量成像，Elements软件的纤维跟踪套件（the fiber tracking package）自动分割生成运动皮层、丘脑、红核和齿状核（autosegmented motor cortex, thalamus, red nucleus, and dentate nucleus. ）等与震颤相关传导束（tremor-related tracts）。所有患者的VIM的自动轮廓勾画都是成功的。

图1。自动轮廓勾画的VIM和DRTT纤维。作为一个代表性的例子，在病例25的早期临床反应患者中显示了使用治疗前MRI扫描的自动分割勾画的VIM(青色线)和DRTT纤维(橙色线)轮廓。治疗前和治疗3个月后MRI扫描融合，在治疗后T1加权MRI上显示轴位(A)、矢状位(B)和冠状位(C)面轮廓。人工勾画治疗后毁损灶(淡粉色线)。

结果:

在23例患者中，医师指导的SRS靶区位于距VIM中心+2.5 mm至-2.0 mm的内外侧靶区。相对于VIM中心，6例早期有反应者的SRS等中心靶点为向外侧0.7-0.9 mm, 4例无反应者SRS等中心靶点为向内侧0.9-1.1 mm (p = 0.019)，其他方向维度（in the other dimensions）无差异:向后0.2 mm，向上0.6 mm。VIM的剂量-体积直方图分析显示，在有反应者和无反应者之间，在20 Gy和140 Gy、平均剂量或最大剂量，以及小体积受照剂量之间，没有显著差异。4例患者获得纤维追踪成像资料（Tractography data）。

讨论：

成功的SRS丘脑毁损术需要两种方法:正确的等中心靶点的位置和准确照射计划的靶点的位置。为了达到交付的准确性，我们通过将治疗后的病灶重叠到计划的照射的等中心点位置，证明了我们照射的等中心点位置与预定靶点的距离在1.1 mm以内由于放射治疗的反应是一种延迟反应，因此，SRS丘脑毁损术比DBS或射频消融手术更重要。DBS或射频消融手术可以根据患者的反应调整靶点。在我们目前的治疗方案中，首先从历史图像集中提取靶点位置，然后通过植入深部脑刺激器的患者数据库进行优化，然后根据医生的判断进行调整。虽然我们目前的做法可以使大多数患者受益，但我们的目标是通过对比早期临床应答者和无应答者，直接从MR图像中定位最佳靶点，从而改善治疗结果。

大量研究表明，VIM是成功植入脑深部刺激器和射频消融的靶区。在所有合格的成像系列上，使用Elements软件成功地实现了脑亚结构的自动轮廓。根据所接受的神经解剖学信息，VIM的位置、大小和形状都是合适的。

在将等中心点映射到自动轮廓勾画的VIM后，我们发现相对于VIM中心，我们的治疗患者有很大的等中心点位置范围（a large range of isocenter positions relative to the VIM cente），在单个方向上可达2.8 mm。比较早期有反应组和无反应组在所有6个方向(外侧、内侧、前后和上下)的差异。唯一与患者反应相关的方向是内侧外侧位置。具体来说，相对于自动轮廓勾画的VIM中心，有应答者的等中心点位置为0.9±0.2 mm，治疗后病变中心位置为0.5±0.1 mm(平均±SEM)。相比之下，无反应者的相对等中心位置为VIM中心内侧0.9±0.5 mm，治疗后病变为内侧1.1±0.5 mm(平均±SEM)。这一具有统计学意义的发现表明，临床反应的最佳等中心点位置为自动轮廓勾画的VIM几何中心外侧0.5 - 0.9 mm。对于原生和畸变校正的MR图像，得到了非常相似的结果。很可能我们的MRI扫描仪经过了适当的优化，以最小化几何失真，特别是在头部中心附近，在那里，平面自旋回波磁共振扫描的失真最小。我们研究了DVH值是否与早期应答者和无应答者之间存在相关性，包括20-Gy间隔至140 Gy的体积、平均剂量、最大剂量和小体积VIM的受照剂量。唯一具有统计学意义的差异是自动轮廓勾画的VIM结构的0.1 cm³受照剂量，应答者的剂量(30 Gy)略高于无应答者的20 Gy。尽管在20 Gy等剂量水平上有显著性趋势，但在其他任何参数中均未发现相关性。这一发现可能是由于4毫米锥体产生的高剂量区域与VIM结构的体积相比相对较小。因此，只要等中心距离VIM中心不太远，高剂量对VIM的DVH就会在VIM内，因此在剂量学参数分析上是相似的。换句话说，一旦最大剂量超过某个阈值，与控制震颤结果的关键关联似乎是高剂量放置的精确位置，而不是VIM受照多少剂量（once the maximum dose exceeds a certain threshold, the key correlation with tremor-control outcome appears to be the precise location where the high dose is deposited, not how much VIM is irradiated.）。除低剂量范围(20 - 30 Gy)外，DVH相关值对等中心点位置不敏感，不能作为良好患者预后的预测指标。

DTI纤维追踪可能提供另一种定位等中心的方法。在这个项目中，DRTT是由Elements软件用确定性算法为少数病人创建的。一个合理的推测是，最佳位置应该位于DRTT与VIM轮廓重叠的位置。尽管如此(如病例25的患者图1所示)和病例27的患者(未显示)，但由于早期有反应和无反应队列中仅有2例患者的预处理DTI数据有限，我们无法做出明确的结论。因此，我们将分析范围扩大到4例患者:2例早期应答者和2例晚期应答者。在所有病例中，DRTT似乎在SRS后6 - 8个月中断，这表明治疗相关的结局机制涉及该通道。此外，DRTT通过横向和横向的VIM，这可以解释为什么所有早期应答者都有一个位于横向的VIM中心的等中心点。在所有分析的治疗后患者中，预期的白质损伤与DTI纤维长度的减少一致，尽管这包括早期反应者和晚期反应者。在使用自动分割或DTI确定VIM内的最佳治疗靶点方面存在多个挑战。例如，使用Elements软件的VIM的自动分割是基于图谱的，而不是直接成像的，这可能会带来一些不确定性。还有其他成像方式和技术可以用于直接绘制下丘脑结构，包括强磁场的磁化率加权成像。然而，即使临床可用的直接成像VIM，这项工作表明，VIM几何中心外侧0.7 - 0.9 mm可能是最佳的目标位置。DTI纤维跟踪可能提供另一种方法来定位最佳治疗等中心，因为DRTT纤维可能与目标相交。然而，DTI的挑战是，考虑到目前大多数医疗设施可用的临床设备和软件，分辨率在一定程度上是有限的。我们认为，未来改进的成像方式将继续增强识别最佳靶点位置的能力。

尽管前瞻性地获得治疗结果数据以识别应答者和无应答者，但本研究的不足之处包括样本量有限且无与伦比。不幸的是，在我们的研究中，DTI数据对很少的病人有用。在未来的研究中，我们将标准化成像过程，以提高每个患者数据集的完整性。其他的概率光纤跟踪算法（Other probabilistic fiber tracking algorithms）也可以用来分析我们的数据。

结论:

对于早期有反应者的震颤控制，基底节图谱自动勾画Elements软件（the Elements Basal Ganglia Atlas autocontour ）对VIM核团提供了最佳的SRS靶点位置，即距VIM中心外侧0.7-0.9 mm。