EAU19中国之声︱叶定伟教授团队：低血清PSA水平的原发神经内分泌前列腺癌患者预后更差
内分泌治疗是目前公认的晚期前列腺癌的一线治疗方案。随着阿比特龙、恩杂鲁胺等新一代内分泌治疗药物的临床应用，转移性去势抵抗前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer，mCRPC）患者亦能从中获益。但是，在经历一段时间的内分泌治疗后，17%的mCRPC肿瘤细胞发生改变，在细胞形态学上与神经内分泌肿瘤细胞相似，称之为治疗相关的神经内分泌前列腺癌（Treatment emergent neuroendocrine prostate cancer, T-NEPC）。尽管越来越多的研究开始关注于T-NEPC的基因特征、临床特性以及预后，但是目前关于该病的发生、发展仍有许多有待阐明的问题。
最近的研究发现，T-NEPC在DNA和RNA水平与原发神经内分泌前列腺癌（primary neuroendocrine prostate cancer, primary NEPC）有着共同的特征。这提示我们对于原发神经内分泌前列腺癌的研究，或许能为T-NEPC的研究提供新的线索。同时，原发神经内分泌前列腺癌是一类罕见的，高度恶性的肿瘤。目前关于这种疾病的临床特征、治疗方式以及预后的研究非常有限。因此，对于原发神经内分泌前列腺癌的研究也有望揭示更多的疾病特征，为原发神经内分泌前列腺癌的治疗及预后判断提供更多的证据。
我们从美国Surveillance, Epidemiology, and End Results program（SEER）数据库收集了于2010年到2015年间诊断为原发神经分泌前列腺癌的患者的临床特征及预后资料。由于已有的研究表明50%-60%的原发神经分泌前列腺癌为单纯神经分泌前列腺癌（Pure neuroendocrine prostate cancer, Pure NEPC）,其余的为前列腺癌伴随神经内分泌分化（Prostate cancer with neuroendocrine differentiation, NE differentiation）。因此我们进一步将原发神经分泌前列腺癌分为Pure NEPC和NE differentiation，并比较了他们的临床特征、预后情况。同时，通过KM法以及Cox回归等方法比较了血清前列腺特异性抗原（Prostate specific antigen, PSA）在两组之间的预后意义。
图1 A.原发神经内分泌前列腺癌患者的总体生存分析;
B.原发神经内分泌前列腺癌患者的前列腺癌特异生存分析
表1 Pure NEPC以及NE differentiation患者的临床资料
我们的结果发现，Pure NEPC的临床特征与先前的报道的一致，表现为与疾病程度不一致的低PSA水平、更少发生骨转移而易于内脏转移。而NE differentiation则展现了与Pure NEPC不同的临床特征，PSA水平高于Pure NEPC并且发生骨转移的比例更高（表1）。生存分析发现NE differentiation的预后显著优于Pure NEPC（中位生存时间分别为：26个月以及10个月，p＜0.001）（图1）。此外，亚组分析发现，无论是NE differentiation还是Pure NEPC，当患者的血清PSA≤4.0ng/ml时，预后显著差于其他PSA分组（图2）。多因素COX模型也证实，血清PSA≤4.0ng/ml是一个独立的预后因素（表2）。
图2 A-B. Pure NEPC患者中，不同PSA水平的患者的总体生存分析以及前列腺癌特异性生存分析；C-D. NE differentiation患者中，不同PSA水平的患者的总体生存分析以及前列腺癌特异性生存分析
表2 单因素以及多因素COX分析Pure NEPC 以及NE differentiation 的预后因素
我们的结果表明，尽管都属于原发神经内分泌前列腺癌，NE differentiation的临床特征以及预后均与Pure NEPC不同。因此，区分NE differentiation还是Pure NEPC有助于未来对于原发神经内分泌前列腺癌的进一步的研究。目前临床上对于原发神经内分泌前列腺癌的主要治疗方案为基于顺铂以及依托泊苷为基础的化疗，然而无论是NE differentiation还是Pure NEPC，患者的总体预后都明显较差，因此更好的治疗方案有待于更多的研究进行讨论。此外，我们的研究发现，血清PSA≤4.0ng/ml对于原发神经内分泌前列腺癌是一个独立的预后因素。同时原发神经内分泌前列腺癌与T-NEPC有着相似的基因特性，这也提示了T-NEPC患者中，是否也存在着PSA水平越低预后越差的情况。这一问题有待于未来的针对T-NEPC的前瞻性临床研究的证实。
作者简介
王骏
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科2017级博士研究生，师从著名泌尿肿瘤专家叶定伟教授。主要从事前列腺癌相关的临床及基础研究。以第一作者或共同第一作者身份在Prostate， European urology focus等国际期刊上发表科学论文6篇。曾受邀在国际和国内大型专业会议上交流发言或壁报展示（包括欧洲泌尿外科年会、中国泌尿外科年会等）。参与多项国家级、省部级基金撰写及申请并获得资助。
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）