微生物组疗法突破连连，传统粪菌移植或被抛弃？
这是《肠道产业》第 687 篇文章
编者按
粪菌移植已经成为治疗艰难梭菌感染的重要疗法之一。然而，随着微生物组疗法的不断进步，粪菌移植领域可能会迎来巨大的变革。那么在这一变革过程中，又将面临哪些问题和挑战呢？
今天，我们特别编译发表在 The Scientist 杂志上关于粪菌移植的文章。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。
粪菌移植
明尼苏达大学的胃肠病学家、粪菌移植（Fecal Microbiota Transplantation，FMT）第一本详细操作指南的作者之一的 Alexander Khoruts 表示，希望我们能停止使用粪便这个词作为开头。
除了令人恶心的含义以外，他认为，“粪便移植（fecal transplant）”这个术语对他帮助开创的这项手术的描述是不准确的。
Khoruts 说，因为你“不能移植粪便”，真正被移植的是肠道菌群。因此，他说，他更喜欢“肠道菌群移植（intestinal microbiota transplant）”这个术语。
作为明尼苏达大学菌群治疗项目的负责人，Khoruts 经常接触接受这种手术的病人，Khoruts 说，“当你舍弃'粪便’这个词时，许多病人真的都松了一口气。”
然而，Khoruts 意识到“Fecal Microbiota Transplantation”这个术语很可能会继续存在下去。在过去的十年里，通过结肠镜检查、灌肠或者胶囊等方式，将经过仔细筛选的捐赠者粪便转移到体外的手术，已经成为主流。
FMT 现在是复发性或难治性细菌感染的首选治疗方法，这种细菌被称为艰难梭菌，它可能会导致肠胃不适症状，而且如果治疗不成功，可能会致命。此外，研究人员还在探究 FMT 对一系列其他疾病的疗效。
Khoruts 和其他观察者表示，随着由经过处理的粪便成分或实验室培养的肠道细菌组成的商用微生物疗法进入市场，FMT 的使用将迎来巨大的改变。尽管许多临床医生预计这些改变在很大程度上是积极的，但包括 Khoruts 在内的一些临床医生担心这些改变可能会影响患者获得治疗的机会。
FMT 越来越受欢迎
使用 FMT 治疗艰难梭菌感染可以追溯到几十年前：其成功应用的第一个案例研究发表于 1983 年。但是这个过程并没有引起广泛的关注，直到千禧年之交。随着这种菌株的细菌毒性和耐药性不断增强，医生们开始寻找新的方法来帮助那些对抗生素没有反应的病人，或是那些不断复发的病人。
在某些情况下，抗生素甚至促进了艰难梭菌感染，在共生菌群被抗生素破坏后，艰难梭菌会占据主导地位。通常，患者是在医院接受针对其他疾病的治疗时，感染上了艰难梭菌。
在 21 世纪头 10 年，FMT 治疗复发性艰难梭菌感染的有效性证据逐渐积累，许多医学科学研究中心开始提供该疗法。患者通常会被要求自己寻找捐献者，比如自己的家庭成员，如果供体的传染病检测呈阴性，那么他们的新鲜粪便会与生理盐水或牛奶一起被家用搅拌机进行均质处理，过滤，然后用于治疗。
但是提供 FMT 存在一些障碍。在 2012 年左右开始实施这项手术的密歇根大学（UM）医学中心的胃肠病学家和研究员 John Kao 回忆说，当时，FMT 要获得医院管理者的许可是很困难的。
“我听到过这样的评论：'你在做什么？这就像放血疗法一样胡扯’”。此外，由于 FMT 不是 FDA 批准的治疗方法，密歇根大学不得不提交一份研究性新药（IND）申请，以便能提供该疗法。
FMT 的普及开始于 2013 年，当时 FDA 宣布将行使“执法自由裁量权”，不再要求在复发性或难治性艰难梭菌感染中使用 FMT 需要递交研究性新药申请。
OpenBiome 是一个非营利性的粪便库，于 2012 年成立，旨在为当地医院提供粪便，以治疗艰难梭菌感染，该组织的执行董事 Carolyn Edelstein 说，他们将 2013 年 FDA 的决定视为一个扩张的机会。
她说：“当 FDA 发布执法自由裁量权时，我们也发现了 FMT 越来越多的需求，为了能够确保他们能够直接治疗病人，我们开始扩大规模，以满足对标准抗生素疗法没有反应的艰难梭菌患者的需求。”
随着时间的推移，OpenBiome 开始为美国大多数提供 FMT 的诊所提供服务——包括许多像 UM 这样的诊所，它们最初都是自己筛选捐赠者和准备粪便的。
筛选变得更加严格
从 OpenBiome 获得 FMT 材料的一个好处是，该组织会进行必要的移植前筛查工作。
哈佛大学医学院教授、波士顿儿童医院 FMT 和治疗项目主任 Stacy A. Kahn 解释说，“随着时间的推移，FMT 需要筛查的内容越来越多，越来越深入”，无论是对捐赠者，还是对粪便，皆是如此。
Kahn 说：“对于个人医疗服务提供者来说，还没有一种经济有效的方法能像 OpenBiome 这样的粪便库一样，对粪便进行全面的筛查。”
近年来，与 FMT 有关的安全事件备受关注，这进一步凸显了筛查的重要性，比如由于捐赠者粪便中含有耐抗生素大肠杆菌，导致 2019 年马萨诸塞州总医院的一名 FMT 受试病人死亡，以及 OpenBiome 粪便经 FMT 后导致六人感染致病性大肠杆菌等。这一系列的安全事件促使 FDA 在去年发出警告。
FDA 在其警告中指出，使用被污染的粪便的 FMT 可能导致了另外两名患者的死亡，尽管还未完全确定。OpenBiome 在警告发出时，宣布了对其筛选方案的更改，同时认为死亡不太可能是由 FMT 引起的。
不过，从 2020 年 7 月到今年 5 月这一期间，OpenBiome 停止提供 FMT 材料（紧急情况除外），因为该组织正在开发和验证检测粪便中 SARS-CoV-2 的方法。针对紧急情况，OpenBiome 使用了在 2019 年 12 月 1 日之前收集的粪便。
此外，该组织于今年 2 月宣布，由于财政困难和可能进入市场的 FDA 已批准的艰难梭菌感染商业化菌群疗法，它将逐步取消这项服务。Edelstein 说，OpenBiome 不打算就此离开，相反，它将支持研究微生物组的科研人员，例如，它的数据库中有超过 10 万份人类粪便标本。
图. OpenBiome 的 Gina Mendolia 正在装填粪菌移植胶囊。
正在研制微生物药物的公司
甚至在引人注目的安全问题出现之前，一些公司就发现了开发一种更易于使用和更一致的 FMT 产品的机会。
大约在 10 年前，FMT“迫使医生成为制造商并生产一种药物，”菌群治疗公司 Rebiotix 的首席科学官 Ken Blount 说道。该公司于 2011 年在明尼苏达州成立。
他补充说：“这最终意味着你在康涅狄格州与圣地亚哥和波士顿得到的 FMT 是不同的东西。”缺乏 FDA 批准的产品也意味着 FMT 不是到处都能买到，而且通常也不在保险范围之内。
为了填补这一空白，Rebiotix公司开始开发一种用于修复菌群的疗法，目的是获得FDA的批准。
Blount 说，Rebiotix 的产品被称为 RBX2660，现在正处于治疗复发性艰难梭菌感染的第三阶段测试中。该产品不仅要经过安全筛选，而且还要进行测试，以确保每剂药中含有一定数量的活细菌。RBX2660 通过灌肠给药。除了该药物，Rebiotix 还在开发第二种口服制剂。
（编者注：目前，Rebiotix 公司已经报告了 3 期临床试验的阳性结果。）
另一个接近研发终点的产品是 Seres Therapeutics 公司的 SER-109，这家位于马萨诸塞州的公司在 2020 年宣布了 3 期阳性结果。该口服产品由从粪便中纯化的细菌组成，其中所有的活的生物体都已被杀死，只留下了孢子。
总部设在马萨诸塞州的 Finch Therapeutics 公司，也有一款基于粪便的产品，已经完成了第二阶段的测试。Finch 公司是从 OpenBiome 公司分拆出来的，由 Edelstein 的丈夫 Mark Smith 领导，他之前担任 OpenBiome 公司的总裁和研究总监。
另一家名为 Vedanta Biosciences 公司开发了一种不基于粪便的细菌联合体，也已经进行了第二阶段的测试，用于治疗复发性艰难梭菌感染。
Khoruts 预测，一旦商业菌群疗法被批准用于复发性艰难梭菌感染，临床将不再提供传统的 FMT，无论是自己的制剂，还是 OpenBiome 的材料。他说，这一方面是因为现在需要昂贵的筛选过程，另一方面是因为担心未经 FDA 批准的自制产品突然出现安全问题带来的诉讼风险。
其他接受 The Scientist 杂志采访的临床医生也基本同意这一预测，同时指出这在一定程度上将取决于尚未知晓的因素，如公司对疗法的收费情况以及保险公司是否会支付这些费用。
密歇根大学治疗艰难梭菌感染的粪菌移植项目的医疗主管、Seres 公司的顾问 Krishna Rao 说：“我希望能有一种由我开发出来的产品，而且这种产品通过了所有的监管障碍，得到了 FDA 的批准，并被保险所覆盖。”
约翰霍普金斯大学医学院的胃肠病学家 Reezwana Chowdhury 同样表示，她 “对所有将进入市场的产品感到兴奋。我确实认为这将为我们的病人提供更多的选择。”
图. 一些公司已经开发出或正在开发针对复发性或难治性艰难梭菌感染的菌群疗法，近期 Rebiotix 报告了 RBX2660 的 3 期阳性结果。
专家对可获得性的担忧
一些专家指出，尽管总体上局势乐观，但用商业产品取代目前的采购系统有可能反而阻止了这些治疗的可获得性。
Khoruts 帮助开发了一种用冻干细菌制作口服制剂的工艺，并获得了 Finch 公司的许可，他说他担心公司可能会对这种菌群疗法收取过高的价格，导致保险公司会“设置某种障碍”，使患者难以获得治疗。
Khoruts 制造了其自己的胶囊式菌群疗法，用于治疗复发性艰难梭菌感染，他说，病人不需要为此付费。Khoruts 补充道，他希望通过建立一个非营利组织来扩大规模，为全国各地的临床医生提供服务，否则他们的病人有可能会无法获得 FMT，但这样的做法依然存在法律障碍，即诉讼风险。
Kahn 说，随着 OpenBiome 项目的淘汰，儿科病人是一个特别有可能失去获得 FMT 治疗机会的群体。她说，艰难梭菌感染在儿童中并不像在成人中那么常见，但与成人一样，近几十年来其发病率一直在增加。
Kahn 详细解释说，“我认为人们不了解这对孩子们来说有多大的影响”，他们通常需要在浴室里呆很长时间，以至于他们很难上学或参加其他活动。
微生物组公司目前没有在儿童身上测试他们的菌群疗法，虽然商业化的菌群疗法有可能在儿童身上使用，但 Kahn 说，保险不太可能能够涵盖到这一群体。
虽然向商业化产品的转移可能会给一些受益于FMT的患者带来使用问题，但它也可能使那些不太可能受益的患者可以获得这种疗法。
FDA 的执法自由裁量权针对的是对其他疗法没有反应的艰难梭菌感染，这意味着用粪便治疗其他疾病仍然需要申请 IND。
但是，初步的实验结果表明，FMT 也可以成为一种有效的疗法，用于治疗从肠道疾病（如炎症性肠病）到癌症再到自闭症的各种疾病，这引起了患者及其家属的兴奋。
供应商说，这种兴奋已经超过了目前 FMT 在临床上的可行性。位于新泽西州的罗格斯大学 Robert Wood Johnson 医学院的胃肠病学家 Lea Ann Chen 说：“我们时常会接到病人打来电话，要求对他进行艰难梭菌感染以外的各种适应症的 FMT 治疗。”
Chen 说，事实上，使用 FMT 治疗其他的适应症可能不会像对艰难梭菌感染那样直截了当。她说：“不管出于什么原因，对艰难梭菌感染来说，你不必对捐赠者的粪便有那么大的选择性。很显然，我们针对感染性病原体做了安全措施和筛查，但除此之外，似乎大多数可以接受的捐赠者粪便对任何病人都有效。”
但对于其他的情况来说，目前的研究表明，“为了达到这种治疗效果，似乎需要进行一些匹配，我们仍然没有完全理解为什么某些患者在 FMT 疗法中表现良好，以及为什么某些捐赠者的粪便疗效似乎比其他人更好。”
考虑到这些情况，Khoruts 表示，他担心 FMT 存在处方不当的可能性，因为“一旦某种药物（针对某种情况）获得批准，医生就可以自由地将其用于标签以外的其他用途”。
他补充说，除非 FDA 介入限制标签以外的用途，否则“将有可能出现滥用的情况，这些药物可能会被挪用于我们不知道的地方。”
Mayo Clinic 针对艰难梭菌感染 FMT 疗法的负责人 Sahil Khanna 对此表示赞同：“我们需要设置一些护栏来避免标签外使用，以防止对人们造成潜在的伤害。”
菌群疗法的未来
除了艰难梭菌感染之外，已经有一些菌群治疗药物在研发中，尽管它们离最终的成功还有一定的距离。
例如，Vedanta 正在开发针对炎症性肠病、实体肿瘤、食物过敏和多重耐药菌的治疗药物，而 Rebiotix 正在开发针对万古霉素耐药肠球菌感染、儿童溃疡性结肠炎、耐药性尿路感染以及肝脏中氨积聚的情况的治疗产品。
Edelstein 认为，从长远来看，她预计一旦研究人员能查明能有效治疗各种疾病的细菌菌株类型，这个领域将进一步脱离其根源——粪便。“一旦我们有可靠的途径获得直接来自于人类的菌群产品，那么我认为下一步就是确保我们能够分离和识别那些可能成为未来疗法关键组成部分的菌株。”
原文链接：
https://www.the-scientist.com/bio-business/fecal-microbiota-transplantation-is-poised-for-a-makeover-68805
作者｜Shawna Williams
翻译｜Johnson
审校｜617
编辑｜笑咲